Génétique architecture de la cardiopathie arythmogènique et stratification du risque de mort subite – HEARST

La cardiomyopathie arythmogène (ACM) est une maladie cardiaque héréditaire à prédominance masculine caractérisée par un remplacement progressif du myocarde par un tissu fibro-adipeux. L'ACM est associée à risque élevé de mort subite chez le jeune adulte. Malgré l'identification de variants rares chez ~50% des probands, la prise en charge clinique reste difficile car une faible pénétrance et une grande variabilité dans l'expressivité et la sévérité empêche toute stratégie préventive, suggérant une étiologie plus complexe. Afin d’identifier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la variabilité de l'expression et la sévérité de l'ACM, HEARST propose de caractériser son architecture génétique à partir de la plus grande population mondiale de patients atteints d'ACM en étudiant le rôle des variants fréquents (GWAS) et rares (exomes - tests d’enrichissement) et de découvrir de nouvelles régions régulatrices et gènes associés à la pathologie. Les nouveaux mécanismes moléculaires associés seront caractérisés chez le poisson zèbre et dans des modèles de tissus cardiaques générés in vitro. Le développement d'un score combinant des marqueurs génétiques et cliniques permettra de prédire la trajectoire de chaque patient et de poser un diagnostic plus précoce, nécessaire pour prévenir la progression de la maladie et réduire la mortalité. HEARST permettra d’améliorer le rendement du diagnostic moléculaire, considéré comme un critère majeur pour le diagnostic. L'analyse de sous-groupes permettra pour la première fois d’identifier des variants spécifiques associés à la faible pénétrance et à la variabilité de la vitesse d'évolution de la maladie et de sa sévérité ; des bio-markers spécifiques des atteintes ventriculaires droites seules ou gauches seules ou bi-ventriculaire ainsi que les différences entre les sexes observées dans l'ACM. De nouvelles cibles seront alors identifiées, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.