Déclin du récepteur des œstrogènes (ER)alpha endothélial avec l’âge : conséquences pour la protection artérielle de la femme. – ArtER

Le vieillissement artériel se caractérise par un dysfonctionnement endothélial et une rigidification des artères qui contribuent au développement de l'athérosclérose et de l'hypertension, deux causes principales des maladies cardiovasculaires. Chez les femmes, ce risque est accru à la ménopause en raison de l'arrêt de la production ovarienne d'œstradiol (E2), qui ne peut plus exercer ses effets bénéfiques sur les artères. De manière inattendue, les résultats de l'étude WHI (Women's Health Initiative) sur l'hormonothérapie de la ménopause ont montré que les œstrogènes exogènes conventionnels ne protègent pas contre les maladies cardiovasculaires. De plus, cette étude a confirmé le risque thromboembolique et de cancer du sein associé à ce traitement. Cependant, des analyses ultérieures spécifiques à l'âge ont montré que l'hormonothérapie conférait une protection cardiovasculaire si elle était administrée tôt (dans les 10 premières années après la ménopause), mais pas tard chez les femmes plus âgées. Cela souligne la nécessité de mieux comprendre l'interaction entre l'âge et l'action des œstrogènes. La mauvaise publicité faite autour de l'étude WHI a entraîné une diminution drastique des traitements de la ménopause, avec des conséquences négatives sur la qualité de vie des femmes. Dans ce contexte, l'Estetrol (E4), un œstrogène naturel produit pendant la grossesse, est développé comme nouveau traitement hormonal de la ménopause. L'E4 est efficace contre les symptômes climatériques et, en raison de son impact minimal sur le foie, il pourrait présenter un risque thromboembolique moindre par rapport aux autres œstrogènes.
Des travaux antérieurs du consortium ont montré que l'E2 et l'E4 ont des actions protectrices artérielles similaires chez les jeunes souris ovariectomisées en activant le récepteur des œstrogènes (ER)a. Bien qu'une partie de la protection vasculaire de l'E2 soit relayée par le ERa membranaire dans les cellules endothéliales, l'E4 agit par via le ERa nucléaire principalement dans les cellules musculaires lisses. Nos résultats préliminaires indiquent également que, contrairement à son effet bénéfique chez les jeunes souris, l'E2 n'accélère pas la cicatrisation endothéliale chez les souris d'âge moyen, alors que l'effet de l'E4 est préservé.

Dans le cadre du projet ArtER, nous proposons maintenant d'étudier l'hypothèse selon laquelle le profil d'activation spécifique de l'E4 fournirait une protection artérielle globale plus durable avec le vieillissement que les œstrogènes conventionnels. A cette fin, le projet ArtER sera organisé en 4 axes de travail :
1/ Établir l'effet du vieillissement sur l'expression/action de ERa dans les artères de souris femelles, en particulier, l’évolution des voies de signalisation ERa nucléaire versus ERa membranaire.
2/ Comprendre les mécanismes différentiels de l'action de l'E2 et de l'E4 sur les artères au cours du vieillissement en utilisant des approches transcriptomiques, cistromiques et épigénétiques à grande échelle.
3/ Définir l'étendue de la protection artérielle par l'E4 (par rapport à l'E2) chez des souris d'âge moyen en évaluant i) la réactivité vasculaire et les voies de vasodilatation, ii) la protection contre l'hypertension induite par l'angiotensine II et iii) la prévention de l'athérosclérose.
4/ D’étudier la contrepartie de ces résultats obtenus chez la souris aux tissus féminins grâce à une bio-banque de plus d'une centaine d'aortes de femmes âgées de 14 à 88 ans déjà disponibles.

Au final, le bénéfice de protection artérielle de l'E4 s'ajouterait à sa neutralité en termes de risque thromboembolique. Le projet ArtER pourrait ainsi conduire à proposer l'E4 comme une option plus sûre pour la prise en charge de la ménopause et réconcilier les femmes avec le traitement hormonal. En plus d’améliorer la santé des femmes, l'optimisation de ce traitement permettrait de réduire la charge émotionnelle et la stigmatisation sociale associées à la ménopause.