Régulation spatiale et moléculaire de la libération d'acide nucléique mitochondrial et de la signalisation immunitaire innée – Let_It_Go

Les mitochondries sont des organites liés à une double membrane qui ont évolué à partir d'ancêtres procaryotes. Elles contiennent leurs propres acides nucléiques (ANmt), qui sont utilisés pour synthétiser des protéines essentielles à la respiration aérobie et à la vie multicellulaire. Pourtant, lorsqu'il est libéré dans le cytosol, l'ANmt peut déclencher une réponse immunitaire innée pro-inflammatoire (mito-inflammation) par le biais des mêmes voies de détection cytosoliques déclenchées par les pathogènes intracellulaires.
Dans des conditions de stress ou de maladie, la membrane mitochondriale externe peut être perméabilisée par la formation de pores composés d'oligomères des protéines BAX et BAK de la famille Bcl-2. À travers ces pores, les ANmt peuvent être libérées dans le cytosol, agissent comme des motifs moléculaires associés à un danger (DAMP) qui sont reconnus par des récepteurs distincts pour activer la signalisation inflammatoire. Cependant, les mitochondries individuelles adoptent des états physiologiques uniques au sein d'une même cellule. La façon dont ces états influencent la libération des ANmt et la dynamique de l'échappement des ANmt ne sont pas bien comprises.
Notre programme de recherche visera les mécanismes moléculaires conduisant à la mito-inflammation. Nos outils d'imagerie cellulaire séviront à étudier l'hétérogénéité intracellulaire du remodelage des membranes mitochondriales et le positionnement spatial des capteurs cytosoliques qui reconnaissent les DAMPs mitochondriaux. Nous définirons l'importance de la rigidité, de la composition lipidique et de la fission des mitochondries dans le déclenchement de la libération d'ADNmt ou d'ARNmt et de la mito-inflammation, induit par biais infectieux, chimiques ou génétiques. Dans l'ensemble, ce travail vise à identifier comment les membranes mitochondriales limitent l'échappement de l'ANmt pour protéger les cellules contre les réponses immunitaires innées hyperactives et inadaptées.