Processus physiologiques et pathologiques d'alpha-Synucléine dans la neurotransmission et la sécrétion – SynTwoExos

L'alpha-synucléine (aSyn) est une protéine cytosolique de 140 acides aminés et le maintien de son niveau cellulaire est essentiel pour prévenir la mort des cellules neuronales. Dans la santé, l'aSyn est enrichie dans la terminaison présynaptique et connue pour interagir avec la protéine VAMP2 responsable de la neurotransmission, mais son rôle précis dans la neurotransmission reste mal compris. D'autre part, chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l'aSyn et ses agrégats, composés de membranes d’organites et de biomolécules sont trouvés dans le soma et l'ensemble des neurones. En effet, des preuves émergentes suggèrent que la sécrétion des agrégats d'aSyn dépend de VAMP7 endosomal/lysosomal tardif, ce qui implique une possible interaction aSyn-VAMP7. Plusieurs systèmes modèles ont apporté une compréhension inestimable de l'aSyn et de ses agrégats, mais aucun d'entre eux ne satisfait à une interprétation dans un contexte cellulaire en raison de leur condition artificielle extrême.
Dans l'ensemble, avec mes publications récentes et mes données préliminaires, j'établis les hypothèses suivantes: i) les types de lipides spécifiques aux organites et leur distribution définissent l'agrégat aSyn, ii) VAMP7 interagit avec aSyn, et iii) aSyn et ses agrégats ont un impact distinct sur la neurotransmission et la sécrétion. Par conséquent, dans ce projet interdisciplinaire, je vais 1) recréer chaque agrégat d'aSyn dépendant de la membrane des organites et comparer systématiquement leurs propriétés physico-chimiques, 2) disséquer moléculairement le domaine d'interaction aSyn de VAMP7, et 3) caractériser l'impact d'aSyn et de ses agrégats dans la neurotransmission et la sécrétion en recapitulant l'environnement de la membrane plasmique de manière très détaillée dans mon système de membrane biomimétique imprimée en 3D. Enfin, je vais 4) valider les résultats dans des membranes modèles standard et des cellules bactériennes et eucaryotes issues de la bio-ingénierie.