Diversité des macrophages: innée ou acquise – MacroDiv

Les macrophages sont des cellules immunitaires à longue durée de vie, fournissant la première ligne de défense contre le non-soi. Ils servent également de centre de signalisation local/systémique coordonnant l’homéostasie et la fonction des tissus. De plus, ils sont des acteurs clé dans des pathologies aussi diverses que le cancer et les maladies neurodégénératives, avec un effet bénéfique ou néfaste suivant le contexte. Ils représentent donc des cibles thérapeutiques puissantes. Leur diversité et leurs multiples origines, qui contribuent probablement à leurs différentes actions, reste toutefois peu comprise. Ainsi, définir l’impact relatif de la plasticité et du lignage des macrophages sur leurs fonctions est essentiel en recherche fondamentale et médicale. L’identification des cascades moléculaires contrôlant leur diversification pourrait en permettre la modulation et la reprogrammation lors de maladies.

L’originalité et la nouveauté du projet MacroDiv portent sur sa clé de lecture transdisciplinaire. Des analyses non biaisées, à haut débit, à haute résolution et in vivo sur deux modèles animaux permettront de comprendre l’importance et la contribution relatives de la plasticité et des traits acquis dans l’hétérogénéité des macrophages. Nous proposons de déchiffrer les bases et l’impact de la diversité des macrophages invertébrés et vertébrés, durant le développement et chez l’adulte, par des outils de traçage de lignée cellulaire, des essais fonctionnels et transcriptomiques, ainsi que des manipulations génétiques et pharmacologiques. Nous exploiterons l’expertise complémentaire de l’équipe française sur la diversité des macrophages de drosophile, l’épigénétique et le développement, et de l’équipe allemande sur la physiologie et la spécification des macrophages de drosophile et de souris. Nous interagirons avec les équipes de J. Shim (Seoul) et T. Mukherjee (Bangalore), aussi intéressées aux signatures métabolomiques et transcriptomiques des macrophages. Étant donné la conservation évolutive des processus biologiques, que nous avons par ailleurs récemment validé pour une cascade transcriptionnelle anti-inflammatoire, notre projet clarifiera des aspects cruciaux de la biologie des macrophages et contribuera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Notre projet se base sur de nombreux résultats non publiés donnant un aperçu des mécanismes générant la diversité des macrophages et de l’impact de leurs localisations anatomiques sur leurs réponses à un challenge. Nous avons identifié trois axes qui seront accomplis en utilisant des expertises, des technologies et des outils disponibles au sein des deux équipes, garantissant une collaboration efficace.
Pour le premier axe, nous définirons si l’hétérogénéité des macrophages de drosophile reflète identités ou états cellulaires différents. Afin de discriminer entre les deux possibilités, nous obtiendrons un répertoire complet des macrophages adultes, ferons une analyse longitudinale de l’embryon à l’adulte et suivrons le destin cellulaire et la distribution de sous-populations spécifiques de macrophages.
Le deuxième axe évaluera la différence entre les macrophages de drosophile issus des deux vagues hématopoïétiques. Nous étudierons l’évolution de la signature spécifique à chaque vague au cours du développement et essayerons de définir les bases moléculaires des spécificités de chaque vague et de les manipuler. Connaissant l’hétérogénéité des macrophages et leurs origines différentes, les challenges immunitaires peuvent éliciter des réponses propres à chaque sous-population pour induire des réponses adaptées.
Le troisième axe définira et comparera les modifications à court et long termes induites dans les macrophages de drosophile et de souris en réponse à un challenge aigu ou chronique. La comparaison des deux modèles permettra d’identifier les voies de signalisation conservées et propre à chaque sous-population lors de la réponse à un challenge.