Coordination mécanique des mitochondries et de la morphogenèse des myofibrilles au cours du développement et de l'homéostasie musculaires – MechanoMitoMuscle

Les cellules musculaires comportent deux composants clés qui les distinguent des autres tissus : des chaînes de sarcomères contractiles, les myofibrilles, et une grande quantité de mitochondries produisant de l'ATP. Cette combinaison permet aux moteurs moléculaires myosines, consommateurs d'ATP, de produire les forces nécessaires aux mouvements. L'interaction entre les myofibrilles et les mitochondries varie considérablement d’un type de muscle à l’autre, avec par exemple le cœur battant continument en aérobie et les muscles squelettiques rapides, puissants, glycolytiques, mais qui se fatiguent rapidement ; l’origine de ces différences n'est pas bien comprise. L’hypothèse de notre réseau MechanoMitoMuscle est que les forces coordonnent la morphogenèse des mitochondries et des myofibrilles pour atteindre un état métabolique adapté aux besoins biomécaniques de chaque type musculaire. Pour étudier cette hypothèse et révéler les mécanismes possibles de coordination de la morphogenèse des deux organites, nous combinons l'expertise en bioinformatique et en modélisation de l'équipe Habermann avec les connaissances en biologie cellulaire et du développement de l'équipe Schnorrer. Nous utiliserons le muscle de vol de la drosophile pour étudier comment lors du développement les mitochondries établissent leur contact avec les myofibrilles par microscopie live et en photoactivation. Nous étudierons le rôle des microtubules pendant l'intercalation des mitochondries entre les myofibrilles et nous identifierons les moteurs moléculaires et les adapteurs des mitochondries impliqués (Objectif 1). Nous regarderons ensuite comment s'opère le changement métabolique observé entre avant et après l'intercalation des mitochondries. A cette fin, nous construirons le modèle de flux métabolique MitoFly (Objectif 2) en utilisant nos données transcriptomiques et protéomiques lors du développement.. Nous validerons le modèle par des mesures métaboliques aux stades clés du développement et nous manipulerons génétiquement les composants prédits clés de la mitochondrie et testerons les prédictions. Nous effectuerons un criblage génétique d'une liste vérifiée de 100 gènes candidats afin d'identifier les régulateurs transcriptionnels ou les effecteurs mitochondriaux susceptibles de répondre à la pression mécanique. Un candidat prometteur identifié est la protéine BTB Zn-finger Fallen qui se relocalise dans des agrégats nucléaires sous l'effet de la pression mécanique. Enfin, nous étudierons comment la charge mécanique induite par un exercice musculaire continu peut avoir un impact sur l'homéostasie et le métabolisme mitochondrial au cours du vieillissement (Objectif 3). A cet effet, nous avons construit le FlyDome, une installation comportementale stimulant le vol au cours de la vie de la mouche. Nous intégrerons les données transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques au cours de la vie des mouches, élevées au repos ou à l'exercice, afin de construire le modèle métabolique MitoFly pour le vieillissement. En conjonction avec la quantification directe du renouvellement des protéines mitochondriales par la protéomique SILAC, nous définirons les facteurs ou voies clés régulant le renouvellement des mitochondries. Ces voies seront stimulées pour tester si les mitochondries âgées peuvent être rajeunies. Ce consortium MechanoMitoMuscle révélera comment la mécanique cellulaire est coordonnée avec la physiologie et le métabolisme cellulaire pour construire et maintenir un tissu fonctionnel. Comme les mitochondries et les protéines du sarcomère sont largement conservées, les connaissances acquises ici seront probablement applicables aux muscles et au cœur des mammifères. Les mécanismes expliquant le vieillissement des mitochondries constituent la base pour proposer des stratégies permettant de retarder ou d'inverser le vieillissement des mitochondries, avec un impact important évident pour notre société humaine vieillissante.