Régulation transcriptionnelle de Cyp26a1 pendant l'extension de l'axe chez des gastruloïdes mammifères – GastruCyp

Au stade de la gastrulation, pendant l'extension de l'axe corporel, des cellules localisées à l'extrémité postérieure de l'axe sont la source de signaux de types Wnt et Fgf d'une importance capitale pour l'extension et l'organisation des structures axiales, en particulier de par l'activation des gènes de la famille Hox. L'acide rétinoïque (RA) s'oppose à ces signaux en étant produit dans des cellules plus rostrales et en étant fonctionnellement éliminé de façon active des cellules les plus postérieures où il est hydroxylé par l'enzyme Cyp26a1. Par conséquent, la restriction de cette enzyme à ces cellules précises est fondamentale pour le développement embryonnaire. Pourtant le contrôle de la transcription du gène Cyp26a1 reste incompris, en partie à cause des difficultés d'accès de ces cellules en quantité suffisante, à un stade auquel l'embryon mammifère s'implante dans l'utérus. Des développements récents à la fois dans la production d'un type particulier de pseudo-embryons ex-utero à partir de cellules ES ('gastruloides') et de technologies moléculaires et optiques permettant d'observer la dynamique des architectures de la chromatine et la transcription au niveau cellulaire, permettent toutefois de revenir sur cette question. Ce projet de recherche propose une approche multidisciplinaire pour comprendre la régulation transcriptionnelle du gène Cyp26a1 pendant l'extension de l'axe corporel. Des études temporelles de la chromatine et des profiles épigénétiques dans des séries temporelles de gastruloides montreront la dynamique des évènements accompagnant l'activation de ce gène, alors que les analyses optiques des contacts discrets entre enhancers et promoteur aux mêmes stades permettront de mieux comprendre l'impact des architectures chromatiniennes sur le déclenchement de la transcription à ce locus et de la restriction de ce processus aux seules cellules les plus postérieures de l'axe, une nécessité absolue pour le développement harmonieux de l'embryon.