Étude de la voie TCTP contrôlant la prolifération cellulaire et la croissance des organes – TCTPath

Nous avons identifié une importante voie de régulation de la prolifération cellulaire et la croissance des plantes, dont l'acteur majeur est TCTP (TRANSLATIONALLY CONTROLLED TUMOR PROTEIN). La traduction contrôlée de TCTP restreint son accumulation aux cellules en division, et sa suraccumulation conduit à une croissance accélérée. Nous avons montré que TCTP interagit avec CSN4 pour contrôler le cycle cellulaire, via la modulation de complexes d’ubiquitination.
Le projet TCTPATH vise à étudier comment la traduction et l'accumulation de TCTP sont régulées, comment TCTP/CSN4 contrôle la progression du cycle cellulaire et la croissance, et dans quelle mesure la voie TCTP/CSN4 est conservée entre les plantes et les animaux en utilisant Arabidopsis et la drosophile comme modèles.
Pour atteindre nos objectifs, dans un premier axe nous visons à identifier et caractériser fonctionnellement les facteurs impliqués dans la régulation de la traduction de TCTP afin de restreindre son accumulation aux cellules à forte division. Nous avons mis en place un crible génétique chez Arabidopsis qui a permis d'identifier deux lignées mutantes (stad1 et stad2) dans lesquelles TCTP s'accumule dans tous les tissues. Récemment, nous avons identifié des mutations dans deux gènes candidats susceptibles d'être associées à ce phénotype. L'exploration des données bibliographiques indique que les deux gènes agissent probablement dans la même voie. Dans une première tâche 1.1, nous confirmerons que les gènes mutés identifiés sont associés à l'accumulation observée de la protéine TCTP dans tous les tissus. Nous réaliserons ensuite des études fonctionnelles pour valider le rôle des gènes candidats identifiés dans la régulation de l'accumulation de la protéine TCTP. Des expériences de complémentation fonctionnelle et des analyses de lignées mutantes déficientes pour les gènes identifiés seront réalisées (Tâche 1.2).
Dans le WP2 nous explorerons comment le module TCTP/CSN4 contrôle la prolifération cellulaire. Nous identifierons les cibles TCTP/CSN4 en utilisant une approche gènes-candidats en analysant les régulateurs du cycle cellulaire connus pour être contrôlés par la protéolyse dépendante de l'ubiquitine (Task 2.1). Dans une deuxième tâche 2.2, nous utiliserons des approches sans à priori de protéomique et de transcriptomique pour identifier les réseaux de protéines et de gènes agissant en aval de TCTP/CSN4. Ce travail permettra de décrypter les mécanismes moléculaires et biochimiques par lesquels la voie TCTP/CSN4 contrôle la prolifération cellulaire et la croissance qui demeurent inconnus aussi bien chez les plantes que chez les animaux.
Dans le troisième axe de ce travail (WP3), nous explorerons le niveau de conservation fonctionnelle de la voie TCTP entre plantes et animaux. Nous explorerons dans la tâche 3.1 chez la drosophile la conservation fonctionnelle des facteurs identifiés chez Arabidopsis qui régulent la traduction et l'accumulation de TCTP (WP1), et des gènes candidats conservés sélectionnés, en aval du TCTP/CSN4 (WP2). En parallèle, nous explorerons le rôle de TCTP/CSN4 dans le contrôle de la prolifération chez la drosophile en utilisant une approche basée sur l'analyse de régulateurs connus chez les animaux (tâche 3.2). Collectivement, ces expériences permettront de découvrir les rôles conservés et spécifiques de TCTP/CSN4 entre animaux et plantes, et de déterminer si les plantes et les animaux ont développé des mécanismes alternatifs dans la voie TCTP/CSN4 qui offrent un avantage évolutif.
Ce projet combinant un modèle végétal et un modèle animal fournira des connaissances originales à valoriser via des publications de fort impact, et aura un impact au-delà de la recherche sur Arabidopsis et la drosophile, car TCTP est une cible dans la recherche sur le cancer chez l’homme, et sa surexpression conduit à une croissance améliorée de la plante.