Plateformes synthétiques intégrées pour décoder la signalisation d'IRE1 – INSPIRE1

Le stress cellulaire induit par l'accumulation anormale de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique (RE) émerge comme un acteur majeur du développement de nombreuses pathologies, et par conséquent comme une cible thérapeutique d’intérêt. Les niveaux de stress du RE sont sous surveillance constante par l’Unfolded Protein Response (UPR), un mécanisme adaptatif majeur qui se trouve au cœur de l'homéostasie cellulaire et est responsable des décisions de vie ou de mort cellulaires. IRE1, pour Inositol Requiring Enzyme 1, est le transducteur de l’UPR le plus conservé et une protéine transmembranaire résidente du RE dotée d’une double activité cytosolique kinase/RNase contrôlant les signaux pro-survie ou pro-mort. Malgré >20 ans de recherches, les mécanismes précis par lesquels IRE1 est activé et exerce ses fonctions catalytiques et d'échafaudage restent encore flous et très débattus. Des découvertes majeures ces derniers mois n'ont pas complètement résolu les mécanismes sous-jacents à la signalisation d’IRE1 et ont mis en évidence des divergences in vitro et dans les modèles cellulaires qui soulèvent de nouvelles questions. Le projet INSPIRE vise à décoder les mécanismes moléculaires d'activation d'IRE1 au travers d’un prisme unique et nouveau à l'interface de la chémobiologie, chimie supramoléculaire et biologie structurale, afin de permettre une avancée opportune dans la résolution de ce manque de connaissances. Au cœur du projet se trouve une approche intégrée reposant sur trois plateformes synthétiques, chacune conçue pour répondre à des questions spécifiques dans un environnement bien contrôlé. Cette stratégie novatrice permettra de surmonter les limites actuelles qui empêchent la compréhension complète des mécanismes de signalisation d’IRE1. Les connaissances fonctionnelles et structurelles acquises auront des implications considérables pour la compréhension des pathologies dépendantes d'IRE1 et pour son exploitation comme cible thérapeutique.