Comment la dynamique multi-échelle impacte-t-elle l'activation allostérique des enzymes? – DYN-ALL

L'allostérie est le mécanisme pour moduler et contrôler l'activité enzymatique en réponse aux différents besoins de la cellule. Ce processus implique un couplage thermodynamique entre le site de liaison du ligand allostérique distal et le site actif de l'enzyme. Lors de la liaison du ligand, le signal allostérique est transmis sur des dizaines voire des centaines d'Ångströms à travers la protéine pour accélerer (ou ralentir) la catalyse par des changements structuraux ou dynamiques au niveau du site catalytique. Moduler ce processus ouvrirait des perspectives très prometteuse pour l'ingénierie enzymatique, la biologie synthétique et la thérapie contre de multiples maladies. Le principal obstacle à ces objectifs est un manque de compréhension à l’échelle moléculaire de la transmission du signal allostérique au site actif de l'enzyme. Notre hypothèse est que la propagation des signaux allostériques repose sur une hiérarchie de dynamiques d’échelles de temps allant des nanosecondes aux millisecondes. L'objectif de ce projet est de développer une approche combinant méthodes expérimentales et computationnelles pour fournir les informations nécessaires pour prédire et moduler rationnellement la réponse allostérique. Nous déterminerons les mécanismes de l'allostérie enzymatique grâce à des méthodes innovantes de résonance magnétique nucléaire (RMN), qui caractériseront les mouvements fonctionnels des picosecondes aux millisecondes via la relaxométrie RMN à haute résolution et les méthodes RMN d'échange chimique. La modélisation des transitions conformationnelles qui régissent l'allostérie sur ces vastes échelles de temps nécessitera de nouvelles méthodes de calcul.
Nous avons choisi comme modèle le système allostérique l’imidazole-glycérol phosphate synthase (IGPS), une enzyme dans laquelle la dynamique moléculaire joue un rôle clé dans l'allostérie. Ce travail sera le premier déterminer la dynamique de l'allostérie sur une dizaine d’ordres de grandeur d’échelles de temps