Antimicrobiens à large spectre interagissant avec le métabolisme lipidique membranaire – ALASMEL

Le développement de la résistance aux antibiotiques et aux antiparasitaires actuels constitue un véritable enjeu de santé publique. La multi-résistance est particulièrement préoccupante chez les bactéries à Gram-négatif isolées des infections nosocomiales telles que Pseudomonas aeruginosa et les entérobactéries (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae). Les résistances des bactéries hautement virulentes telles que Yersinia pestis et Burkholderia pseudomallei potentiellement utilisables comme arme bioterroriste sont également inquiétantes. La diminution de l’efficacité des traitements antipaludiques représente aussi un problème de santé publique. Plasmodium falciparum, l’espèce la plus virulente, est à l’origine de la plupart des décès dus au paludisme. Par conséquent, il y a urgence à identifier et à développer de nouveaux traitements efficaces ciblant de nouveaux processus biologiques vitaux non touchés par les agents anti-infectieux actuels pour éviter les résistances croisées. Le métabolisme des lipides membranaires est l’un d’eux car indispensable au maintien de l’intégrité cellulaire. Ainsi, bloquer le bon fonctionnement des enzymes impliquées dans ce processus est une voie thérapeutique prometteuse. Les enzymes FabZ et PfACBP sont particulièrement intéressantes car (i) pas ou très peu exprimées chez l’homme, (ii) retrouvées chez P. aeruginosa, les entérobactéries et P. falciparum, pathogènes que nous ciblons plus particulièrement dans ce projet. L’objectif de programme de recherche est la synthèse et l’étude d’inhibiteurs sélectifs des enzymes FabZ et/ou PfACBP qui sont impliquées dans le métabolisme des lipides membranaires de ces pathogènes. Ces travaux feront l’objet d’une collaboration entre le laboratoire AGIR (P1) et trois équipes de l’AID (P2 : unité Parasitologie et entomologie, IRBA, Marseille ; P3 : unité de Développements Analytiques et Bioanalyse, IRBA, Brétigny-sur-Orge et P4 : unité de Bactériologie, IRBA, Brétigny-sur-Orge) afin de proposer, pour les civils comme pour les forces armées, de nouveaux traitements antimicrobiens à large spectre contre les bactéries à Gram-négatif telles que E. coli et P. aeruginosa, des bactéries classées A et B par le CDC (Center for Diseases Control and Prevention) comme Y. pestis et B. pseudomallei et P. falciparum.