Mécanismes des étapes terminales de l'énucléation érythroïde – RedEnuc

Le processus de production des globules rouges (GRs) est l’érythropoïèse. Les érythroblastes sont les précurseurs des globules rouges. Chez les mammifères, au cours de leur maturation en GRs, les érythroblastes vont perdre leur noyau (énucléation). Bien que des études aient identifié des acteurs dans les trois étapes de l’énucléation (polarisation du noyau, expulsion et détachement de la cellule, appelée 'réticulocyte naissant' à ce stade), les mécanismes précis sont encore inconnus, notamment à la fin, lorsque les réticulocytes traversent les fines fentes inter-endothéliales de la moelle osseuse et de la rate pour rejoindre le flux sanguin.
S'il est reconnu aujourd'hui que des forces mécaniques sont en jeu dans ce processus d'énucléation, leur rôle n'est pas encore compris, essentiellement car nous manquons d'approches expérimentales qui permettent de reproduire in vitro les conditions environnementales du réticulocyte naissant dans la moëlle osseuse (ou similairement la rate). Nous proposons 2 hypothèses sur les forces mécaniques :
1) la moëlle osseuse est un milieu très encombré dans lequel les érythroblastes se cognent à et sont écrasés par leurs nombreux voisins, ces contraintes extérieures provoquent une réponse mécano-sensible des érythroblastes qui génèrent des forces internes et expulsent leur noyau;
2) lorsqu'ils doivent traverser les fentes inter-endothéliales, les réticulocytes naissants sont soumis à un autre genre de forces mécaniques, générées à la fois par le confinement extrême dans la fente et par le flux sanguin de l’autre côté de la fente, qui promeuvent le détachement du noyau, trop rigide pour passer.
Pour élucider de manière quantitative les mécanismes physiques dans l'énucléation, notre consortium propose une approche interdisciplinaire combinant un volet physique basé sur un dispositif microfluidique unique qui mime les fentes physiologiques de la moëlle osseuse, un volet biologie cellulaire en comparant des érythroblastes normaux ou présentant des déficiences dans leur réponse mécanosensible, et un volet modélisation numérique qui va simuler les forces internes/externes et leur impact sur la cellule et son noyau.