Imagerie optique bimodale structure/fonction de la rétine dans les maladies neurodégénératives – BRAINS

Le projet BRAINS s’appuie sur le développement de méthodes d’imagerie optique avancées permettant d’observer la rétine humaine à résolution micrométrique, de manière non invasive et chez des sujets vivants. Les approches développées visent à dépasser les limites des techniques d’imagerie ophtalmologique conventionnelles, notamment en termes de résolution, de vitesse d’acquisition et d’accès à l’information fonctionnelle.

Une première approche repose sur la tomographie par cohérence optique plein champ (OCT plein champ). Contrairement aux systèmes OCT classiques à balayage, l’OCT plein champ permet d’acquérir simultanément l’information sur un large champ de vue, avec une très haute résolution spatiale. Cette technique est particulièrement adaptée à l’imagerie de structures rétiniennes fines et à l’extraction d’informations fonctionnelles à partir d’acquisitions rapides, compatibles avec un usage clinique.

En complément, le projet a développé une approche d’imagerie par contraste de phase, permettant de visualiser des structures rétiniennes faiblement diffusantes et translucides. Ce contraste est essentiel pour l’étude du réseau vasculaire rétinien, car il permet d’observer finement les parois des vaisseaux sanguins ainsi que la circulation des globules rouges, sans recours à des agents de contraste ou à des marqueurs exogènes.

La combinaison de l’OCT plein champ et du contraste de phase, associée à des méthodes avancées de traitement d’images, permet ainsi d’accéder à des informations structurelles et fonctionnelles sur les neurones et les vaisseaux rétiniens, tout en privilégiant des acquisitions rapides, robustes et non invasives. Ces choix méthodologiques ont été guidés par l’objectif de rendre ces approches compatibles avec des études cliniques et translationnelles.

Le projet BRAINS a permis d’obtenir des résultats scientifiques et technologiques majeurs en imagerie rétinienne à haute résolution, ouvrant l’accès à des informations structurelles et fonctionnelles jusqu’alors difficiles, voire impossibles, à observer in vivo chez l’humain.

Grâce au développement de systèmes d’imagerie basés sur l’OCT plein champ, le projet a permis de visualiser avec une résolution micrométrique des structures rétiniennes clés, notamment les photorécepteurs situés près du centre de la fovéa, région essentielle pour la vision fine, ainsi que les fibres nerveuses rétiniennes reliant la rétine au cerveau. Les premières images de cellules ganglionnaires rétiniennes ont également été obtenues chez l’humain vivant, constituant une avancée importante vers l’observation directe de neurones impliqués précocement dans les maladies neurodégénératives.

Un résultat particulièrement marquant concerne l’imagerie fonctionnelle. Le projet a permis de mesurer l’activité des photorécepteurs en réponse à une stimulation lumineuse sur un champ de vue environ 25 fois supérieur à l’état de l’art, une première à cette échelle. Les méthodes développées permettent d’obtenir, en seulement quelques secondes, des cartes fonctionnelles à l’échelle de chaque photorécepteur, un temps d’analyse compatible avec une utilisation en contexte clinique.

Le projet a également conduit au développement d’une approche originale d’imagerie par contraste de phase, permettant de visualiser finement les vaisseaux sanguins rétiniens et la circulation des globules rouges sans recours à des agents de contraste. Grâce à cette méthode, le projet a pu démontrer et caractériser le couplage neurovasculaire dans la rétine humaine, un mécanisme longtemps débattu dans la littérature scientifique. Cette caractérisation a été réalisée chez plusieurs volontaires sains ainsi que chez un patient atteint de glaucome, ouvrant de nouvelles perspectives pour l’étude des interactions entre activité neuronale et circulation sanguine.

Les résultats obtenus dans le cadre du projet BRAINS ouvrent des perspectives scientifiques et médicales importantes pour l’imagerie rétinienne fonctionnelle à haute résolution et son application à l’étude des maladies neurodégénératives.

Une première perspective concerne l’amélioration et la généralisation des technologies développées afin de rendre l’imagerie fonctionnelle des neurones rétiniens encore plus robuste et reproductible. Les avancées réalisées constituent une base solide pour développer de nouvelles modalités d’imagerie encore plus sensibles et stables, permettant d’accéder de manière fiable à des biomarqueurs neuronaux précoces chez l’humain.

Une seconde perspective majeure porte sur l’extension de l’étude du couplage neurovasculaire rétinien à des cohortes plus larges et plus diversifiées. Les démonstrations réalisées chez des volontaires sains constituent une première étape essentielle et ouvrent la voie à des études cliniques futures visant à évaluer le potentiel de ces marqueurs fonctionnels pour le diagnostic précoce et le suivi des maladies neurodégénératives et ophtalmiques, notamment la maladie d’Alzheimer et le glaucome.

Par ailleurs, le développement d’outils avancés de traitement d’images, notamment pour l’analyse automatique des réseaux vasculaires rétiniens sur de larges champs de vue, constitue une perspective clé pour faciliter l’exploitation des données et permettre des études à plus grande échelle, tout en réduisant le temps d’analyse.

Enfin, l’ensemble des résultats obtenus dans le cadre du projet BRAINS a permis de structurer un nouvel axe de recherche à fort potentiel, assurant la continuité et l’amplification des travaux initiés. Ces perspectives s’inscrivent dans une dynamique de recherche à long terme visant à faire de la rétine une véritable fenêtre fonctionnelle sur le cerveau, avec des retombées attendues pour la recherche biomédicale et la pratique clinique.

Faisant partie du système nerveux central, la rétine peut être utilisée pour évaluer les maladies neurodégénératives, par exemple la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Grâce aux propriétés optiques de l'œil, la rétine est directement accessible à l'imagerie optique avec une résolution cellulaire, ce qui suggère que la rétine est une fenêtre sur les maladies neurodégénératives. L'espoir réside dans le suivi des manifestations précoces des maladies neurodégénératives à l'échelle cellulaire dans les cellules ganglionnaires individuelles, des neurones reliant la rétine au cerveau. Malgré les progrès des technologies d'imagerie clinique, la visualisation des cellules ganglionnaires chez les patients reste impossible en raison de leur translucidité optique, de la présence d'aberrations oculaires qui dégradent la résolution des images, et des mouvements involontaire de l'oeil. Ces propriétés rendent ces neurones extrêmement difficiles à imager chez les patients, ce qui nécessite un système d'imagerie clinique aux performances sans précédent, combinant trois paramètres concurrents : (i) une haute sensibilité (-90dB), (ii) une haute résolution 3D (<2µm), et (iii) une grande vitesse d'acquisition (>2000Hz).

Le projet BRAINS vise à relever ce défi technologique en développant une technique d'imagerie optique interférométrique bimodale structure/fonction basée sur la tomographie par cohérence optique plein champ (FFOCT). Par rapport à l'OCT clinique à balayage, la FFOCT fait passer la vitesse et la résolution au niveau supérieur, c'est-à-dire aux échelles milliseconde et subcellulaire. Pour atteindre la plus haute sensibilité possible en FFOCT, l'optique adaptative sera incorporée pour corriger les aberrations oculaires en temps réel, améliorant ainsi le rapport signal/bruit d'un facteur 100. Le système clinique FFOCT avancé proposé présentera des capacités bien supérieures à l'état de l'art, rassemblant les trois paramètres d'imagerie clés, révélant ainsi finalement la structure des cellules ganglionnaires des patients à des échelles subcellulaires et millisecondes. En outre, grâce aux performances inégalées atteintes en termes de sensibilité et de résolution, je vise à sonder, pour la première fois, l'activité fonctionnelle des cellules ganglionnaires individuelles. Ces informations remarquables permettront d'avoir accès à l'état physiologique des neurones de manière qualitative et quantitative. Enfin, je profiterai du système d'imagerie clinique construit et des méthodes de traitement d'image développées pour extraire des biomarqueurs structurels et fonctionnels précieux à plusieurs échelles, sur un large champ de vision. L’extraction des biomarqueurs permettra de lever le dernier obstacle à l'utilisation de la rétine comme fenêtre sur les maladies neurodégénératives, ouvrant de nouvelles voies pour une meilleure interprétation de l'état physiologique des neurones, ce qui est essentiel pour un diagnostic précis et précoce des maladies neurodégénératives et le suivi des traitements.