Biomarqueur prédictif de l'immunothérapie du cancer ciblant un ganglioside – PREDIGANG

O-acétyl GD2 (OAcGD2) : vers une immunothérapie anticancéreuse plus ciblée, plus sûre et personnalisée

Ce projet vise à caractériser l’expression et le rôle fonctionnel du ganglioside OAcGD2 dans différents modèles tumoraux, et à évaluer sa pertinence en tant que biomarqueur prédictif de réponse aux immunothérapies ciblées, afin d’optimiser la sélection des patients et d’améliorer le rapport bénéfice/risque des traitements.

Enjeux scientifiques et médicaux du ciblage d’OAcGD2 pour le développement d’un biomarqueur prédictif en immunothérapie

Les glycosphingolipides sont aujourd’hui reconnus comme des acteurs majeurs de la progression tumorale et constituent des biomarqueurs diagnostiques et des cibles potentielles en immunothérapie. Toutefois, pour certains gangliosides, leur densité d’expression dans des tissus sains (i.e. système nerveux), où ils assurent des fonctions essentielles de signalisation et d’organisation membranaire, limite leur exploitation thérapeutique en raison de risques de toxicité. Le ganglioside GD2 illustre cette problématique. Bien qu’il soit une cible thérapeutique validée dans certains cancers, notamment dans le neuroblastome, son expression dans les fibres nerveuses est associée à des effets indésirables significatifs (douleurs neuropathiques fréquentes), limitant son utilisation clinique et son extension à d’autres types de cancers. Dans ce contexte, les formes O-acétylées de gangliosides, telles que l’OAcGD2 et l’OAcGD3, apparaissent comme des cibles thérapeutiques prometteuses, en raison de leur expression plus spécifique dans les cellules tumorales, associée à une présence limitée dans les tissus sains. Ces caractéristiques suggèrent un meilleur profil de sécurité tout en préservant un fort potentiel de ciblage spécifique et d’efficacité thérapeutique. Sur le plan biologique, les gangliosides sont impliqués dans des processus clés de la cancérogenèse, notamment la prolifération, la migration, l’adaptation au microenvironnement tumoral et la résistance aux traitements. Leur expression est également associée à certaines sous-populations cellulaires contribuant à l’agressivité tumorale et aux phénomènes de rechute. Dans ce contexte, l’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse constitue un enjeu majeur afin d’optimiser la sélection des patients, d’améliorer le rapport bénéfice/risque des traitements et de favoriser le développement de stratégies thérapeutiques plus ciblées. Le projet PREDIGANG vise à développer une approche intégrée permettant de mieux caractériser l’expression de l’OAcGD2 dans différents modèles tumoraux et d’évaluer sa pertinence dans des stratégies d’immunothérapie. Les objectifs sont de : • Cartographier l’expression de l’OAcGD2 dans divers modèles tumoraux à l’aide d’approches complémentaires ; • Évaluer l’impact de stratégies thérapeutiques ciblées, seules ou en combinaison avec des traitements standards ; • Identifier des mécanismes potentiels de résistance. L’ensemble de ces travaux vise à contribuer au développement de nouvelles approches en médecine de précision, en améliorant la compréhension des déterminants de la réponse aux immunothérapies et en facilitant leur translation vers la clinique.