Génération d'i-chondrocytes dérivés d'iPS pour réparer des défauts du cartilage – iREPAIR

L'atteinte du cartilage articulaire du genou survient souvent chez les jeunes actifs. Elle peut résulter d'un traumatisme, de blessures répétitives ou d'affections inflammatoires. Les patients optent souvent pour une intervention chirurgicale qui vise à combler la lésion cartilagineuse afin non seulement de rétablir la fonction articulaire, mais aussi de réduire les inconvénients de l'évolution des défauts cartilagineux non traités vers l'arthrose (OA). Le cartilage articulaire a une capacité d'autoréparation limitée en raison de sa structure complexe et de sa nature avasculaire. Les traitements actuels de l'OA précoce comprennent des approches non pharmacologiques et pharmacologiques qui ont leurs propres limites, notamment des effets secondaires systémiques graves, et ne soulagent les symptômes qu'à court terme. Par conséquent, le développement de stratégies d'ingénierie tissulaire du cartilage à base de chondroprogéniteurs, de matrices biologiques et de facteurs chondrogéniques est une approche prometteuse pour la réparation du cartilage à long terme. Bien que les cellules souches mésenchymateuses (CSM), largement étudiées et décrites pour leur potentiel chondrogénique, aient montré des promesses cliniques chez les patients, leur hétérogénéité à plusieurs niveaux ainsi que leur tendance à perdre leur multipotence, après isolement et expansion in vitro, entravent leur efficacité et leur transférabilité clinique. Pour pallier le problème d’hétérogénéité des CSM, des CSM dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iMSC) ont été utilisées. Cependant, après différenciation chondrogénique, les iMSC, bien qu'à un degré moindre que les MSC, présentent des caractéristiques de chondrocytes hypertrophiques. Dans ce contexte, le projet iREPAIR vise à relever l'un des défis actuels dans le domaine de l'ingénierie tissulaire du cartilage, à savoir générer un support cellulaire approprié pour la libération contrôlée d'un inducteur chondrogénique et identifier une source cellulaire homogène qui produira des chondrocytes fonctionnels au phénotype stable. Les cellules de la crête neurale (NCC), qui sont impliquées dans de nombreux, sinon tous les, processus de régénération spontanée chez les espèces régénératives, donnent naissance, au cours du développement des mammifères, à des chondrocytes nasaux qui se sont avérés, lors d'un essai clinique sur 10 patients, capables de régénérer les défauts du cartilage articulaire plus efficacement que les chondrocytes articulaires eux-mêmes.
Récemment, le partenaire 1 a décrit le fort potentiel de régénération du cartilage articulaire des chondrocytes dérivés de la NCC, et le partenaire 2 a démontré la capacité de microsphères de collagène injectables d’agir à la fois comme une matrice de support cellulaire et comme un réservoir pour la libération à long terme d'acide nucléique avec des profils de libération adaptables. Ainsi, le projet iREPAIR, vise à générer un produit biomédical innovant basé sur des cellules dérivées de la crête neurale induites (iNCC) qui seront ensemencées sur les microsphères de collagène injectables libérant de manière contrôlée un acide nucléique chondrogénique. Ainsi, les objectifs spécifiques de iREPAIR, sont de : (i) générer des iNCC modifiées capables de se différencier en chondrocytes matures et fonctionnels in vitro et (ii) produire le biomédicament iREPAIR capable de réparer le cartilage articulaire in vivo.
Pour répondre à ces objectifs, iREPAIR sera organisé en 3 groupes de travail (GT) : - GT1 : Production de chondroprogéniteurs universels, iNCC, à partir d'iPS, - GT2 : Génération d'iChondrocytes et évaluation in vitro de leur potentiel chondrogénique et - GT3 : Preuve de concept des propriétés chondrorégénératives des iChondrocytes et du potentiel chondrogénique d'iREPAIR. En cas de succès, le projet iREPAIR permettra sans aucun doute d'envisager des essais cliniques sur des patients souffrant de défauts du cartilage articulaire.