Une stratégie pharmacologique pour corriger une déficience en facteur de transcription rénal – RENBOOST

Les anomalies congénitales et les maladies rénales de l’adulte affectant le développement du rein et l’homéostasie tubulaire proviennent fréquemment de mutations touchant des gènes impliqués dans la différenciation épithéliale. Parmi eux, un régulateur transcriptionnel joue un rôle central dans la morphogenèse rénale ainsi que dans le maintien de l’intégrité et des fonctions des tubules. Lorsque l’un des deux allèles de ce gène est inactivé, les individus peuvent présenter des anomalies du tractus urinaire au cours du développement ou une maladie tubulo-interstitielle progressive à l’âge adulte. Malgré l’importance clinique de ces atteintes, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent encore insuffisamment élucidés et il n’existe à ce jour aucune stratégie thérapeutique ciblée, en dehors des traitements de suppléance rénale.

Des résultats récents suggèrent qu’une réduction de la dose fonctionnelle de ce facteur de transcription conduit à une activité insuffisante (haploinsuffisance). Comme son activité semble constitutive mais relativement faible, une modulation pharmacologique visant à renforcer sa capacité fonctionnelle pourrait représenter une approche thérapeutique prometteuse. Pour explorer cette hypothèse, nous avons développé un biosenseur cellulaire permettant de mesurer la sortie transcriptionnelle de ce facteur dans des cellules épithéliales rénales.

À l’aide de ce système, nous avons réalisé un criblage à haut débit d’une bibliothèque de médicaments déjà approuvés, et identifié plusieurs composés capables d’augmenter l’activité du biosenseur.

L’objectif de ce projet est d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces composés dans des modèles de réduction de dosage génique, tant dans des cellules épithéliales rénales dérivées de patients que dans un modèle préclinique de haploinsuffisance, au cours du développement et après la naissance. Parallèlement, nous étudierons les mécanismes moléculaires responsables de l’augmentation d’activité induite par ces composés.

Si ces travaux aboutissent, ils pourraient ouvrir la voie à une stratégie thérapeutique innovante, fondée sur le repositionnement de médicaments existants, pour une maladie rénale héréditaire sévère. Étant donné que les composés identifiés sont déjà approuvés chez l’être humain, des résultats précliniques positifs permettraient d’envisager rapidement une évaluation clinique.