Caractérisation des peptides générateurs de ribosomes pour la tolérance de la classe I d'histocompatibilité majeure à partir d'ARNm pré épissés – PepTol

La proposition est basée sur des données préliminaires solides montrant que la traduction des ARNm pré-épissés génère des peptides pour la tolérance immunitaire pour la voie majeure d'histocompatibilité (CMH) de classe I. Nous avons introduit une séquence peptidique antigénique (SL8 de l'ovalbumine (Ova) de poulet) dans le second intron du gène de la B-globine chez une souris C57BL/6 (HBB) et pouvons montrer que les animaux sont immunotolérants vis-à-vis de cet épitope (Figure 1). Nous proposons maintenant de caractériser le ribosome responsable de cet événement non canonique traduisant les ARNm pré-épissés (voir figure 2) et de comprendre comment il est régulé. Cela aura un impact majeur sur i) la compréhension des propriétés immunologiques des ARNm et permettra de mieux comprendre comment le système immunitaire est activé contre les vaccins à ARN et d'expliquer l'origine des peptides dérivés des introns présentés sur les molécules du CMH de classe 1. Cela ii) ouvrira la voie au contrôle de la production de substrats peptidiques antigéniques pour la voie du CMH de classe I et aura des implications pour la régulation de l'expression des antigènes dans les maladies auto-immunes et cancéreuses. Les résultats de ce projet iii) décriront un nouvel événement de traduction de l'ARNm qui aidera à expliquer le rôle physiologique d'un grand nombre de produits de traduction non initiés par UAG (Ingolia et al., 2009).