Trafic du cholestérol dans les maladies cardiovasculaires – TRAFIC

Le trafic intracellulaire du cholestérol est essentiel au maintien de l'intégrité vasculaire. Cependant, les mécanismes par lesquels le cholestérol est transporté dans la cellule sont mal compris. Récemment, nous avons montré qu'un ligand de la signalisation Wnt, Wnt5a, inhibe l'accumulation intracellulaire du cholestérol dans les cellules musculaires lisses vasculaires des vaisseaux (VSMCs). Nous montrons que Wnt5a interagit avec les protéines lysosomales Niemann-Pick de type C1/C2 et le cholestérol, facilite son export hors du lysosome et protège contre l'athérosclérose. Nous avons également généré des anticorps qui activent la signalisation Wnt. Nous montrons que ces anticorps diminuent l'accumulation de cholestérol dans les VSMCs. Le but du présent projet est 1) d'étudier les mécanismes physiologiques par lesquels Wnt5a facilite le trafic intracellulaire du cholestérol et interagit avec les NPCs, 2) de tester le potentiel thérapeutique dans l'athérosclérose des anticorps que nous avons générés et qui activent la signalisation Wnt. 3) Dans une étude pilote, nous avons dosé plusieurs ligands de la signalisation Wnt dans les sérums de 86 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale (HF) et 32 contrôles. Nos résultats montrent une diminution marquée et significative de ces ligands en présence de lésions coronaires, suggérant qu’ils peuvent être utilisés comme biomarqueurs au cours de l’athérosclérose. Dans une étude plus large, ces marqueurs seront évalués par Elisa dans des sérums de patients atteints d'HF provenant du registre Rhu Chopin (CHOlesterol Personalized Innovation). Ce registre national vise à identifier de nouveaux marqueurs du risque cardiovasculaire. De plus, en séquençant plusieurs gènes Wnt candidats chez des probands FH sans mutations dans les gènes LDLR/APOB/PCSK9/APOE, une étude génétique établira le spectre des variants de ces gènes Wnt chez ces patients.