Vers la cause racine d'Alzheimer : le rôle des facteurs d'assemblage du complexe mitochondrial I – MitoCompAs

Les mitochondries coordonnent des fonctions centrales dans la cellule et jouent un rôle crucial dans le métabolisme énergétique. La ?-oxydation des acides gras (FAO) et la phosphorylation oxydative (OXPHOS) sont des processus redox entraînés par des complexes de protéines mitochondriales pour générer de l'ATP. La façon dont ces voies sont coordonnées reste inconnue. En tant que première enzyme d'OXPHOS, le complexe respiratoire I (CI), un complexe protéique membranaire de 1 MDa, est la principale source des troubles OXPHOS. Les déficiences en CI impliquent souvent des défauts dans l'assemblage du CI, médiés par des facteurs d'assemblage tels que le complexe d'assemblage du CI (MCIA). Le complexe MCIA est composé de trois protéines centrales polyvalentes et de deux protéines membranaires périphériques. L'organisation et le rôle du complexe MCIA sont encore flous. Nos travaux antérieurs ont fourni des premiers aperçus de l'architecture du complexe MCIA et suggèrent un mécanisme moléculaire unique de coordination des supercomplexes FAO et OXPHOS afin d'assurer une production énergétique efficace. Nous avons maintenant entrepris de déterminer la base structurelle du complexe MCIA dans l'assemblage du CI pour avancer notre compréhension de la bioénergétique mitochondriale en utilisant une approche intégrative de biologie structurelle et cellulaire. De plus, étant donné l'implication du CI dans la physiopathologie des maladies entraînant des déficiences en OXPHOS/FAO comme la maladie d'Alzheimer (MA), nous proposons d'étudier le lien moléculaire entre le complexe MCIA, l'assemblage du CI et la toxicité bêta-amyloïde dans des modèles MA cellulaires. Dans l'ensemble, nous espérons éclaircir le lien moléculaire du complexe MCIA dans la coordination des complexes respiratoires et savoir si les protéines MCIA peuvent contribuer aux thérapies mitochondriales pour détecter la MA dans les stades précoces, lorsque les mitochondries sont affectées par la toxicité amyloïde.