temporel de Rac1 par son régulateur atypique Bcr à la périphérie de la membrane – BiRaC

Les cellules établissent un réseau spectaculaire de protéines qui leur permet de recevoir et de traiter des signaux. Parmi les protéines essentielles orchestrant la signalisation, la famille des petites GTPases joue un rôle central en fonctionnant comme des interrupteurs moléculaires qui alternent entre une forme inactive liée au GDP et une forme active liée au GTP et qui transmet des signaux. Le cycle d'activation-inactivation des petites GTPases doit être étroitement contrôlé afin de garantir une action moléculaire appropriée et une spécificité de réponse aux signaux. Dans ce projet, nous nous intéressons à la petite GTPase Rac1, un régulateur clé de la motilité cellulaire, de l'endocytose et de la croissance. Rac1 est régulé par un ensemble des GEF et des GAP, qui permettent une réponse rapide et localisée aux perturbations afin d'assurer une polymérisation efficace de l'actine lors de la migration ou de l'adhésion cellulaire. En plus de ses régulateurs classiques, Rac1 possède également un régulateur atypique, Bcr (Breakpoint Cluster Region protein) qui porte à la fois les activités GEF et GAP. La fonction de Bcr n'est pas connue. Bcr a été essentiellement étudiée dans le contexte du chromosome de Philadelphie, l'anomalie génétique où la chimère Bcr-Abl est produite par réarrangement chromosomique et qui est impliquée dans la leucémie par une activité excessive de la kinase Abl1. Étonnamment, la façon dont le clivage au sein de Bcr lors du réarrangement affecte sa régulation de Rac1 n'a jamais été étudiée. De plus, le rôle de régulation de Rac1 par les activités GEF/GAP atypiques de Bcr n’est toujours pas compris. Mon objectif est de déterminer comment les activités GEF et GAP du régulateur atypique Bcr contrôlent l'activité de Rac1 à la périphérie de la membrane de manière quantitative, comment cette activité est soutenue par la structure Bcr et les changements de conformation lors de la liaison à la membrane. Ce projet va également éclaircir les dysfonctionnements de Bcr dans des pathologies.