Exploration de la dynamique de régulation de la barrière hémato-encéphalique pour optimiser la prise en charge de l’exposition aux organophosphorés – B-BOP

Les composés organophosphorés (OP) développés initialement comme produits phytosanitaires, sont utilisés à des fins militaires comme agents neurotoxiques (AN) (sarin, VX ou Novitchok). Ils constituent une menace pour les populations militaire et civile. Ils provoquent l’inhibition irréversible des cholinestérases périphériques et centrales, bloquant ainsi la dégradation de l’acétylcholine.

La majorité des recherches en neuroprotection se concentrent sur les convulsions induites par de fortes doses d’OP. Les effets des doses plus faibles, peu symptomatiques voire asymptomatiques, sont peu étudiées. Pourtant, des troubles de l’humeur persistants à très long-terme sont observés après une exposition unique à une dose asymptomatique d’OP chez l’animal. Des déficits cognitifs et neuropathiques ont été observés chez les victimes exposées à de faibles doses. Il apparait nécessaire de disposer de biomarqueurs d’expositions qui permettent i) le diagnostic précoce pré-symptomatique et ii) l’évaluation et/ou le traitement des intoxications par les neurotoxiques organophosphorés et composés apparentés sur le long-terme.

A ce jour, la neurotoxicité des OP a été surtout abordée par le prisme des perturbations neuronales et synaptiques. La barrière hémato-encéphalique (BHE) représente la principale surface d’échange entre la circulation et le tissu cérébral. L’atteinte de la BHE et son rôle sur la neurotoxicité suite à une intoxication aux OP reste mal connue et constitue une cible diagnostique et une stratégie thérapeutique potentielle originale.

Le projet B-BOP a pour objectif d’étudier les propriétés d’intégrité, de transport et d’activation de la BHE suite à une exposition aux OP et de les évaluer comme biomarqueur pour la détection et la prédiction des atteintes cérébrales. Cela permettra d’évaluer des stratégies thérapeutiques originales visant à tirer parti de l’atteinte de la BHE, soit en permettant le passage cérébral d’antidote, soit en restaurant les propriétés physiologiques de la BHE.

Nous avons choisi de privilégier des méthodes d’imagerie in vivo afin i) de réaliser des études longitudinales et limiter le nombre d’animaux nécessaires au projet, ii) permettre une cartographie en 3 dimensions de l’effet des OP dans l’ensemble des régions du cerveau, et iii) d’inscrire ce projet dans une démarche translationnelle avec des perspectives cliniques diagnostiques et/ou théranostiques chez les patients exposés. De plus, les données obtenues in vivo par imagerie chez l’animal seront confrontées à des données histologiques obtenues post-mortem afin de permettre une interprétation moléculaire.

La comparaison de l’intensité de réponse des différents biomarqueurs et leur décours temporel permettra d’évaluer l’hypothèse selon laquelle il existe une synchronicité entre la régulation de la BHE et les conséquences neurologiques et comportementales de l’intoxication. Cela permettra d’évaluer la contribution des perturbations de la BHE aux mécanismes d’action neurotoxiques des OP. La contribution relative de chaque biomarqueur permettra d’établir leur pertinence pour la détection, le suivi ou la prédiction des répercussions neurotoxiques des OP sur le long terme. L’approche longitudinale permettra de surcroit de définir une fenêtre temporelle optimale pour estimer le degré d’atteinte de la BHE à partir de données d’imagerie non-invasive afin d’optimiser les stratégies thérapeutiques.

Le programme de travail s’appuie sur la synergie et l’expertise de 4 groupes reconnus dans 1/ l’imagerie des propriétés d’intégrité et de transport de la BHE (CEA/SHFJ), 2/ l’imagerie de l’intégrité et de l’activation inflammatoire des cellules endothéliales de la BHE (INSERM U1237-PhIND), 3/ l’étude des interactions moléculaires entre cellules endothéliales de la BHE et cellules gliales (INSERM U1034) et 4/ l’étude neurophysiologique et comportementale de l’intoxication aux OP et la validation d’un modèle d’exposition chez la souris (IRBA).