Thérapie métabolique innovante contre des virus pathogènes aérotransmissibles, dont Nipah et influenza H5N1 – ViroMetaBlock

Avec en moyenne plus de 4 millions de décès annuels, les infections respiratoires sont la 3e cause de mortalité dans le monde. En tête de liste des virus aérotransmissibles responsables d’infections respiratoires graves figurent, outre le SARS-CoV-2, les virus grippaux influenza de la famille des orthomyxovirus et plusieurs paramyxovirus, comme le virus Nipah et celui de la rougeole.
Si la « Grippe espagnole » de 1918 a tué près de 50 millions d’individus, le XXIe siècle a déjà connu plusieurs crises sanitaires majeures provoquées par des virus grippaux saisonniers H1N1 et H3N2. Depuis 2003, le virus de la grippe aviaire H5N1 hautement pathogène se propage régulièrement hors d’Asie où il est endémique. En raison de son taux de mortalité élevé et des risques de bio-terrorisme, les autorités ont recommandé sa manipulation en laboratoire hautement sécurisé de niveau 4.
Parmi les Paramyxoviridae mortels pour l’homme, le virus de la rougeole reste le virus aéroporté le plus transmissible, affichant un R0 proche de 18. Ce virus, qui tue plus de 140.000 personnes chaque année en raison d’une couverture vaccinale insuffisante, est à risque d’émergence de mutants échappant au vaccin. Par ailleurs, les Henipavirus et notamment le virus Nipah qui a émergé des chauves-souris il y a 20 ans comptent parmi les plus mortels au monde (40 à 100% de mortalité). Du fait de l’absence de vaccin utilisable chez l’homme, de sa capacité à infecter la plupart des mammifères et de sa transmission inter-espèces et inter-individus, le virus Nipah a également intégré le groupe des agents pathogènes de niveau 4. Il a de plus été inscrit par l’Organisation Mondiale de la Santé dans la liste « blue print » des virus contre lesquels la recherche de traitements et de vaccins est prioritaire.
A cette dangerosité naturelle s’ajoute le fait que tous ces virus sont “amplifiables” par l’érudit et peuvent être adaptés ou génétiquement manipulés pour accroitre leur pouvoir de propagation et leur virulence ou leur conférer une résistance aux vaccins dans le cas de la rougeole. Ces infections virales aérotransmissibles représentent ainsi une menace diffuse et protéiforme pour les populations civiles comme militaires contre laquelle nos moyens de lutte immédiatement mobilisables restent très limités. L’accès à des thérapies antivirales innovantes est donc une priorité.
Le lien étroit entre métabolisme et immunité a été récemment découvert grâce aux approches « omics » et à une recherche transdisciplinaire à l’origine du concept d’immunométabolisme. Depuis plusieurs années, les équipes du consortium ViroMetaBlock sont engagées dans l’étude des voies métaboliques impliquées dans le contrôle de la réponse immunitaire innée antivirale et la réplication des virus en général. Ces travaux ont conduit à l’identification de 3 molécules candidates ayant une activité antivirale qui ciblent toute une même voie métabolique dans la cellule : l’axe succinate/HIF-1a.
Le projet ViroMetaBlock vise à valider en 24 mois les propriétés antivirales de ces molécules candidates contre les virus hautement pathogènes Nipah et grippal H5N1 ainsi que les virus de la rougeole et les virus grippaux saisonniers H3N2 et H1N1 qui demeurent une menace sanitaire. Dans un premier temps, nous validerons in vitro les propriétés antivirales de nos molécules candidates contre ces différents virus. Nous caractériserons ensuite leurs mécanismes moléculaires d’action antivirale et leur impact sur la réponse immunitaire innée. Enfin, nous validerons l’efficacité et l’absence de toxicité de ces molécules, seules ou en combinaison, sur des tranches de poumons en culture (coupes organotypiques) qui représentent un modèles tridimensionnel et multicellulaire pertinent.
Ces travaux visent la mise au point de thérapies métaboliques innovantes contre ces virus à haut risque pour la santé humaine, d’intérêt dual (civil et militaire) et qui pourront rapidement être évaluées in vivo dans des modèles pré-cliniques.