Rôle de la calprotectine dans l'hématopoïèse d’urgence des formes sévères de la COVID-19 – CALPRO

Nous avons montré récemment que les patients infectés par le SARS-CoV-2 qui développent une forme sévère de la maladie accumulent dans le sang et les alvéoles pulmonaires des cellules anormales de l’immunité innée, incluant des polynucléaires neutrophiles immatures de phénotype CD10low CD101- CXCR4+/- et des monocytes classiques CD14+ CD16- HLA-DRlow (Silvin et al, Cell 2020). Nous avons aussi détecté la disparition précoce des monocytes non-classiques CD14low CD16+ circulants et la présence, dans le plasma du sang périphérique, de quantités très importantes de l’hétérodimère S100A8/S100A9, aussi connu sous le nom de calprotectine, ces deux anomalies constituant des marqueurs des formes sévères de la COVID-19. L’élévation de la calprotectine circulante a été confirmée par plusieurs groupes indépendants comme un prédicteur du risque de forme sévère de la COVID-19. La détection de ces marqueurs a été mise en place dans certains laboratoires de routine hospitalière afin de détecter précocement les patients à risque susceptibles d’évoluer vers une maladie sévère et souvent fatale.

Le décès de la COVID-19 a été associé à divers facteurs de prédisposition au premier plan desquels l’âge, diverses comorbidités et des facteurs génétiques. Parmi les patients atteints de cancer, les plus fragiles sont ceux qui ont une histoire récente d’hémopathie maligne, lesquels ont un risque de COVID-19 fatale 2,5 fois plus élevé que la population normale.

Nous avons identifié une corrélation entre un taux élevé de calprotectine circulante et une hématopoïèse d’urgence générant des cellules myéloïdes immunosuppressives et pro-thrombotiques chez les patients atteints de COVID-19 sévère mais la contribution de ce médiateur soluble à l’initiation et à l’amplification de cette hématopoïèse de stress restait méconnue. Le projet proposé a pour but d’explorer plus précisément les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’hématopoïèse d’urgence observée chez les patients atteints de COVID-19 sévère et d’explorer les caractéristiques et les capacités de différenciation des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPHs) de patients atteints d’une hémopathie maligne en réponse à la calprotectine. Notre hypothèse est que ces cellules souches malignes ont une capacité accrue à générer des cellules de l’immunité innée dysplasiques et des mégacaryocytes pro-thrombotiques en réponse à la calprotectine.

Nous déterminerons la capacité de la calprotectine à induire une réponse myéloïde immunosuppressive et pro-thrombotique au niveau de la CSPH et identifierons le ou les récepteurs impliqués dans cet effet.

L’identification des effets de la calprotectine et des récepteurs impliqués au niveau de la CSPH pourrait suggérer des approches thérapeutiques capables de contrôler la boucle de rétrocontrôle toxique entre cellules matures et immatures du système hématopoïétique qui se met en place dans les formes les plus sévères de la COVID-19.