nouvelle approche thérapeutique contre le SRAS CoV-2 ciblant un cofacteur essentiel l'ARN hélicase DHX9, – NAT_DHX9

La récente épidémie de SRAS CoV-2 a souligné la faiblesse des systèmes de santé face au fardeau que peut représenter une pandémie mondiale due à des infections virales. Dans de nombreux cas, les inhibiteurs développés ciblent les enzymes virales et sont souvent rapidement inefficaces à cause de l'émergence de résistances virales dues au taux rapide des mutations des virus. Il est très important de développer de nouvelles stratégies pour lutter contre les infections virales. Certains facteurs cellulaires comme les hélicases à ARN sont nécessaires pour le bon déroulement des cycles infectieux et représentent des cibles antivirales potentielles. Les hélicases séparent la double hélice constituée d'ADN ou d'ARN et permettent aux protéines cellulaires d'accéder, de lire ou de réorganiser les informations génétiques. Brai et coll. ont récemment mis au point des inhibiteurs spécifiques de l'hélicase DDX3 et ont démontré les propriétés antivirales de ces molécules. Surtout, en établissant l'excellent profil de toxicité de ces composés, ils ont validé la possibilité de cibler les hélicases cellulaires à des fin thérapeutiques sans effets indésirables significatifs. Néanmoins, des inhibiteurs contre d'autres hélicases cellulaires restent à développer. En collaboration avec le Dr Briant, nous avons récemment montré que l’hélicase à ARN DHX9 joue un role important dans la réplication d’un virus à ARN, le virus Chikungunia. Nos observations suggèrent que DHX9 est une cible thérapeutique potentielle pour le développement de molécules anti virale. En collaboration avec le Dr Briant et le Dr Chaloin de l'Institut de recherche en maladies infectieuses de Montpellier (IRIM), nous avons donc développé de petites molécules capables de se lier au domaine Hélicase de DHX9 et d'inhiber son activité. Nous avons également démontré l'efficacité antivirale de nos composés sur plusieurs virus à ARN dont le CHIKV et le HTLV-1. Les études ADME/Tox que nous avons effectué ont montré que nos inhibiteurs sont solubles, qu’ils passent la barrière intestinale et qu’ils n'ont aucun effet cytotoxique significatif sur les cellules non infectées. En mars dernier, au début de l'épidémie en France avec l'aide de la SATT AxLR et en collaboration avec 3 autres équipes de l'IRIM dont celle du Dr Briant, nous avons mis en place un modèle d'infection par le SRAS-CoV-2 en utilisant des cellules Vero E6 et A549-ACE2. Nous avons ensuite réalisé une étude préliminaire, et nous avons pu montrer que DHX9 interagit avec plusieurs protéines du virus SRAS-CoV-2 et que nos inhibiteurs ont de fortes propriétés antivirales anti-SRAS CoV-2 dans le modèle A549-ACE2 sans effet cytotoxique majeur. Dans ce projet, nos objectifs sont d'identifier plus avant la base moléculaire des interactions DHX9 avec les protéines virales du SRAS-CoV-2 pour améliorer encore l’efficacité de nos molécules, d’améliorer stabilité hépatique des molécules lead développées dans notre étude de preuve de concept, et de mesurer le spectre d'activité antivirale des composés optimisés in vitro et in vivo. Le projet NAT_DHX9 vise à terme à contribuer à la satisfaction des besoins médicaux urgents et encore non satisfaits concernant le virus SRAS-CoV-2 en amenant un nouveau traitement antiviral au stade clinique et enfin sur le marché en cas de succès. En cas de succès ; il permettra augmentera l’arsenal thérapeutique pour traiter les infections par les virus à ARN.