Ciblage de la SUMOylation: des peptides agrafés aux PROTACs et inhibiteurs photo-activables – SUMOTarg

SUMO est un modificateur post-traductionnel peptidique qui est conjugué covalemment sur des chaines latérales de lysines de milliers de protéines pour en modifier la fonction et le devenir. Ainsi, la SUMOylation est impliquée dans la régulation de la plupart des grandes fonctions cellulaires et est dérégulée dans de nombreuses pathologies (maladies neurodégénératives, métaboliques, virales, cancers...). Cependant, très peu de molécules ciblant la SUMOylation ont été identifiées. Basé sur un ensemble de données préliminaires, notre projet, à l'interface entre la chimie et la biologie, a pour objectif de développer des peptides agrafés capables de bloquer l’interaction entre les enzymes E1 d’activation et E2 de conjugaison de SUMO et ainsi empêcher la conjugaison de SUMO à ses substrats. Ces peptides seront également utilisés pour générer (i) des PROTACs induisant la dégradation de l’enzyme E1 et (ii) des inhibiteurs photo-activables pour contrôler de façon spatiale et temporelle la SUMOylation. Ces nouveaux outils seront utilisés pour mieux comprendre le rôle de la SUMOylation et développer de nouvelles molécules à visée thérapeutiques. De plus, ce projet permettra de mettre au point de nouvelles approches permettant de cibler les interactions protéine-protéine, ce qui constitue une approche très prometteuse pour le développement d’inhibiteurs. Ce projet est basé sur un consortium interdisciplinaire de 4 équipes composé de biologistes spécialistes de la SUMOylation (IGMM, Coordinateur), de chimistes spécialistes des peptides agrafés et des PROTACs (IBMM), de structuralistes (CR2M) et de biochimistes (CRAG, Barcelone).