Décrypter les régulations moléculaires de l’homéostasie du calcium et de l’autophagie par la protéine Fe-S humaine CISD2 – CISCO

La protéine humaine CISD2 est une protéine à centre Fe-S, principalement localisée au niveau des membranes associées aux mitochondries (MAMs), régions de communication inter-organelles dont les dysfonctionnements sont associés à des pathologies graves telles que le cancer, les maladies neurodégénératives et des maladies métaboliques comme le diabète. Des mutations dans le gène CISD2 conduisent spécifiquement à une maladie neurodégénérative multi-organe rare, le syndrome de Wolfram de type 2, sans traitement curatif à ce jour. Cette pathologie débute par un diabète et s’accompagne d’une réduction drastique de l’espérance de vie. Des résultats convergents ont récemment révélé les rôles pivots de CISD2 dans plusieurs voies cellulaires essentielles au niveau des MAMs, notamment dans la régulation de l'homéostasie du Ca2+ et du destin cellulaire, dans l’équilibre entre l'autophagie et l'apoptose. De manière remarquable, ces voies cellulaires sensibles au stress sont profondément interconnectées au niveau des MAMs. Cependant, les mécanismes moléculaires impliquant CISD2 sont largement méconnus. L'objectif global de ce projet est d'obtenir une image complète de la régulation de ces voies par CISD2 au niveau moléculaire. Dans un premier axe, nous nous focaliserons sur CISD2 afin de mieux comprendre comment il interagit avec ses partenaires et comment il peut être régulé lors de stress. Puis, nous nous intéresserons à BCL-2, un des interactants majeurs de CISD2, et nous étudierons comment CISD2 va moduler les régulations des flux de Ca2+, l’apoptose et l’autophagie, et, inversement, comment l’autophagie pourrait affecter CISD2. Pour finir, le projet permettra également de dévoiler les rôles métaboliques de CISD2 au niveau des MAMs en relation avec le développement du diabète, premier symptôme du syndrome de Wolfram. A long terme, une meilleure connaissance de ces mécanismes pourrait permettre de trouver des stratégies thérapeutiques contre cette maladie. Plus généralement, nous obtiendrons une meilleure compréhension de la régulation des voies cellulaires au niveau des MAMs, qui sont impliquées dans le développement de nombreuses pathologies humaines. Ce projet réunira les efforts de 4 groupes de recherche de pointe, dont les domaines de recherche et les compétences sont complémentaires et essentiels à la réussite de ce projet, à savoir les protéines Fe-S et le stress oxydatif, l'autophagie et l'apoptose, la régulation de l'homéostasie du calcium et le diabète.