Decoder la complexité des oscillations hippocampiques (et corticales) pour prédire le comportement et ses alterations – HippoComp

Notre projet a reposé sur deux volets expérimentaux complémentaires, permettant d’articuler les mécanismes physiologiques de codage hippocampique et l’étude des altérations précoces dans un modèle de maladie d’Alzheimer.

Volet physiologique (Nature Communications, souris CD1).

Nous avons utilisé des souris de fond génétique CD1 pour explorer le rôle des oscillations hippocampiques dans le codage mnésique. Des enregistrements in vivo ont été réalisés dans l’hippocampe à l’aide de sondes multicanaux (silicon probes), permettant une mesure simultanée des potentiels de champ local et de l’activité neuronale. Les animaux ont été soumis à une tâche de mémoire spatiale de référence, impliquant la navigation et l’orientation dans un environnement connu. Les signaux électrophysiologiques ont été analysés avec des méthodes de décomposition spectrale cycle-par-cycle et des mesures de diversité oscillatoire. Cette approche a mis en évidence la richesse des oscillations gamma et leur rôle dans l’encodage de l’information comportementale.

Volet pathologique (Imaging Neuroscience, souris AppNL-F/MAPT).

Nous avons ensuite étudié les altérations de la dynamique cérébrale dans un modèle génétique de maladie d’Alzheimer : les souris double knock-in AppNL-F/MAPT (dKI). Ces animaux présentent des déficits mnésiques subtils dès l’âge de 4 mois, avant l’apparition de dépôts amyloïdes. Les enregistrements ont été réalisés par EEG haute densité couvrant l’ensemble du cortex, pendant la réalisation de tâches de mémoire fondées sur l’exploration spontanée d’objets (Novel Object Recognition et Object-in-Place). Pour analyser ces données, nous avons introduit un nouvel indice de fluidité dynamique, issu de la théorie des systèmes dynamiques et des statistiques d’événements extrêmes. Ce métrique quantifie la capacité du cerveau à explorer ou non un répertoire varié d’états fonctionnels.

Stimulation sensorielle non invasive.

Pour tester le potentiel thérapeutique d’une modulation oscillatoire, nous avons appliqué un protocole de stimulation visuelle à 40 Hz (vGENUS). Les souris dKI ont été exposées quotidiennement, pendant deux semaines, à une lumière LED clignotante, puis réévaluées par EEG et tests de mémoire.

Analyses comportementales et computationnelles.

Les performances mnésiques ont été quantifiées à partir d’indices d’exploration standardisés. Les données EEG et hippocampiques ont été analysées à l’aide de méthodes non supervisées (micro-états EEG, clustering de topographies), de mesures de complexité algorithmique et de statistiques avancées.

En combinant deux modèles animaux, deux types d’enregistrements et des tâches complémentaires, nous avons pu relier la diversité oscillatoire hippocampique au codage mnésique et identifier des altérations précoces de la dynamique corticale dans la maladie d’Alzheimer, tout en testant une approche non invasive de restauration fonctionnelle.

Nos travaux ont permis d’établir un double constat reliant fonctionnement normal et altération pathologique des dynamiques cérébrales.

Volet physiologique (souris CD1, hippocampe).

Grâce à des enregistrements hippocampiques de haute résolution, nous avons mis en évidence que la diversité des oscillations gamma constitue un déterminant clé du codage neuronal. Plutôt que de refléter un simple bruit, les fluctuations rapides de l’hippocampe dessinent un répertoire varié de dynamiques, dont la richesse prédit directement la performance des animaux dans une tâche de mémoire spatiale de référence. Ces résultats démontrent que la complexité oscillatoire hippocampique est un véritable support informationnel, au cœur du langage neuronal de la mémoire.

Volet pathologique (souris AppNL-F/MAPT dKI, cortex).

Nous avons ensuite exploré le devenir de ces dynamiques dans un modèle génétique de la maladie d’Alzheimer, avant l’apparition de dépôts amyloïdes. Les souris dKI présentent des déficits subtils dans des tâches de mémoire associative basées sur l’exploration spontanée d’objets. L’analyse par EEG haute densité a révélé une perte de fluidité dynamique : au lieu d’explorer librement un large ensemble de configurations, le cortex des animaux pathologiques tend à se figer dans un nombre limité d’états. Ce déficit de flexibilité est détectable précocement, avant tout signe histologique, et pourrait représenter un biomarqueur sensible de la pathologie.

Restauration par stimulation sensorielle (vGENUS).

Enfin, nous avons montré que ces altérations de la dynamique corticale pouvaient être partiellement restaurées par un protocole de stimulation visuelle à 40 Hz (vGENUS). Après deux semaines de stimulation quotidienne, les souris dKI retrouvent une fluidité dynamique comparable aux témoins, et leurs performances mnésiques dans les tâches associatives sont normalisées. L’effet persiste au-delà de la période de stimulation, suggérant une réorganisation durable des réseaux.

Ensemble, ces résultats établissent que :

- la complexité oscillatoire hippocampique encode directement l’information mnésique ;

- la perte de flexibilité corticale est un marqueur fonctionnel précoce de la maladie d’Alzheimer ;

- la modulation non invasive des oscillations par stimulation sensorielle constitue une piste prometteuse pour restaurer la dynamique cérébrale et améliorer la mémoire.

Nos résultats ouvrent plusieurs perspectives de recherche, tant fondamentales que translationnelles.

Physiologie.

La démonstration que la diversité des oscillations gamma hippocampiques encode directement l’information mnésique invite à étendre cette approche à d’autres régions et fonctions cognitives. L’étude de la complexité oscillatoire pourrait permettre de mieux comprendre le langage neuronal partagé entre hippocampe, cortex et autres structures impliquées dans la mémoire ou la navigation. Des analyses comparatives entre espèces, y compris chez l’humain, pourraient valider la robustesse de ce principe et préciser son rôle dans la cognition.

Pathologie.

L’identification d’une perte de fluidité dynamique corticale comme marqueur précoce de la maladie d’Alzheimer ouvre la voie à de nouvelles stratégies diagnostiques. L’utilisation d’EEG non invasif et de métriques dérivées de la théorie des systèmes dynamiques pourrait permettre de détecter la pathologie à un stade où les déficits cognitifs restent discrets et où les dépôts amyloïdes sont encore absents. Cette approche offre une sensibilité supérieure aux analyses spectrales classiques et pourrait être adaptée à des cohortes cliniques de patients à risque ou en stade prodromique.

Translation et intervention.

La restauration des dynamiques cérébrales par stimulation sensorielle à 40 Hz (vGENUS) démontre qu’une modulation non invasive peut corriger des altérations fonctionnelles précoces et améliorer la mémoire. Ces résultats encouragent le développement de protocoles de stimulation adaptés à l’humain, en tenant compte de la fréquence, de la modalité sensorielle (visuelle, auditive, multimodale) et de la durée du traitement. Des essais cliniques pourraient évaluer la pertinence de la fluidité dynamique comme biomarqueur de suivi et la stimulation comme approche thérapeutique complémentaire aux stratégies actuelles.

Intégration future.

À terme, l’étude de la complexité oscillatoire pourrait s’inscrire dans une approche globale du fonctionnement cérébral, où les oscillations sont considérées comme un langage universel permettant d’articuler mémoire, perception et action. La combinaison d’analyses multi-échelles (spikes, LFP, EEG) et de protocoles de stimulation ciblée ouvre la possibilité d’un véritable « diagnostic fonctionnel dynamique » et d’interventions personnalisées dans les troubles neurodégénératifs.

Les oscillations cérébrales, en permettant un transfert dynamique des informations au sein des réseaux neuronaux, jouent un rôle clé dans les processus cognitifs. A l’échelle du cortex entier, de multiples flux d'informations parallèles sont multiplexés et intégrés de manière non linéaire à travers des oscillations de fréquences plus ou moins rapides. Une riche dynamique oscillatoire est également présente à l’échelle des systèmes. Ainsi, dans la formation hippocampique, les oscillations thêta (?), présentes durant le comportement exploratoire, serviraient de référence globale (entre autres pour le codage en phase des cellules de lieux) alors que les oscillations gamma (?) permettraient une ségrégation temporelle des informations en provenance de sources différentes. De manière intéressante, lorsqu’un animal arrive au point de choix d’un labyrinthe, il est observé une augmentation du couplage cross-fréquentiel entre les oscillations ? et ? dans l’hippocampe mais également une augmentation transitoire (i.e. dynamique) de la cohérence ? et ? entre l’hippocampe et certaines régions corticales. Ainsi, la dynamique oscillatoire ?-? dans l'hippocampe (mais également à une échelle plus large) représenterait une signature des computations neuronales sous-tendant la navigation spatiale et, plus généralement, la mémoire épisodique.
Ces fonctions cognitives clés sont particulièrement perturbées dans de nombreuses pathologies dont la maladie d’Alzheimer (MA). Ainsi, chez des modèles murins de MA, les altérations cognitives et comportementales se produisent avant les altération histopathologique classique de la MA (plaques amyloïdes…) mais sont corrélées avec les perturbations de la dynamique oscillatoire hippocampique. Chez l'Homme, la connectivité fonctionnelle hippocampique (déterminée par imagerie fonctionnelle ou électroencéphalographie) est perturbée dès les stades précliniques et corrèle avec les premiers signes de déclin cognitif. Cependant, nous ne savons toujours pas si ces changements de dynamique oscillatoire et de synchronisation à large échelle sont une conséquence de la dégénérescence neuronale ou l'une de ses causes. En effet, l’amplitude des déficits cognitifs n'est que partiellement expliquée par l'avancement des pertes neuronales et fluctue sur des échelles de temps rapides, incompatibles avec une perte ou une régénération soudaine des circuits. Il est donc probable que l’altération de la dynamique oscillatoire ait un impact mécanistique direct sur l'émergence des troubles cognitifs. Cette hypothèse a plusieurs implications majeures. Premièrement, la conception de « neuromarqueurs » qui suivraient fidèlement les divergences entre les dynamiques neuronales «saine» et « pathologiques » pourraient conduire à des détection précoces de la MA, mais également à une meilleure prédiction de l'évolution des déficits. Deuxièmement, être capable d'intervenir sur la dynamique oscillatoire pourrait éventuellement ralentir voire inverser l'évolution des déficits cognitifs en agissant sur le « software» - les codes neuronaux locaux et les processus globaux de routage / interfaçage - plutôt que sur le «hardware», c'est-à-dire l'intégrité structurelle des circuits. En effet, la connectivité fonctionnelle peut être préservée malgré des changements de connectivité structurelle sous-jacente pour peu que le système soit maintenu dans un même régime de dynamique collective adéquat.
HIPPOCOMP a donc pour objectifs: i) d’approfondir la compréhension des relations entre la dynamique oscillatoire complexe (à l’échelle des systèmes et à une échelle plus large, pan-corticale) et les fonctions mnésiques; ii) d’identifier les altérations précoces de cette dynamique oscillatoire complexe dans un nouveau modèle murin de MA et proposer ainsi de nouveaux neuromarqueurs non invasifs; iii) de montrer que les manipulations qui préservent/restaurent les fonctions cognitives dans la MA restaurent en fait une dynamique oscillatoire «saine».