Ghosting the Cells, une thérapie cellulaire qui contourne le système immunitaire – GTC

La médecine régénérative arrive à maturité et les études précliniques mènent actuellement dans le monde entier, y compris en France, à des essais cliniques dans une diversité d’applications de thérapies cellulaires/tissulaires substitutives. Néanmoins, un obstacle majeur entrave les progrès vers l’expansion de cette nouvelle forme de médecine à tous les patients qui en ont besoin : le rejet immunitaire des greffes de cellules allogéniques. L’utilisation massive de médicaments immunosuppresseurs est clairement interdite, en ce moment, en raison de son risque tumorigène élevé. L’ambition globale du programme Ghosting the Cells (GTC) est de combler cette lacune en concevant une façon originale de procéder à la transplantation de cellules rendues invisibles au système immunitaire du receveur. Nous proposons de le faire par le biais de cellules génétiquement modifiées pour exprimert le peptide immunosuppresseur (ISD) qui permet aux rétrovirus d’échapperà la surveillance immunitaire.
Le programme est fondésur deux lignées iPS conçues déjà produites et contrôlées pour leur capacité à se différencier en trois phénotypes cellulaires d’intérêt, à savoir les kératinocytes, les fibroblastes et les cellules endothéliales. Ces cellules, associées à un biomatériau de fibrine dans lequel les deux dernières populations cellulaires sont incrustées, et la première ensemencée à la surface, forment ensemble un substitut dermo-épidermique.
Sur la voie de cet objectif global, nous avons identifié quatre étapes intermédiaires. 1. L'identification de biomarqueurs d'efficacité des ISD dans les cellules immunitaires, nécessaire pour suivre les réponses à la greffe de nos cellules. 2. La caractérisation de l'effet protecteur de l'ISD en fonction du statut immunitaire des cellules transplantées, car les cellules endothéliales expriment HLA I et II, tandis que les kératinocytes et les fibroblastes expriment uniquement HLA I, et ce dernier est connu pour susciter une certaine forme de tolérance. 3. L'identification d'un moyen efficace d'éliminer un produit immuno-invisible comprenant des cellules aux capacités prolifératives différentes (kératinocytes>fibroblastes>cellules endothéliales). Un tel "interrupteur de sécurité" est un complément obligatoire au cas où l'on serait confronté à un effet indésirable des cellules transplantées invisibles aux défenses immunitaires normales. 4. Et, enfin, la démonstration finale de l'efficacité et de la sécurité du substitut dermo-épidermique constitué en tissu compact et organisé autour d'un biomatériau.
Notre consortium apportera collectivement son expertise dans tous les domaines couverts: 1. Analyses moléculaires et cellulaires des populations de lymphocytes T et NK en présence des cellules exprimant ISD (CNRS 9196, Viroxis); 2. Tests immunologiques in vitro et in vivo d'allo-identification et de tolérance (Viroxis, CRTI INSERM 1064); 3. Production de populations cellulaires homogènes (kératinocytes, fibroblastes, cellules endothéliales) à partir de lignées iPS humaines (CECS / I-Stem); 4. Production de greffons dermo-épidermiques composites à partir de ces cellules différenciées (CECS/I-Stem); 5. Souris immunodéficientes et secondairement humanisées par PBMC (CRTI INSERM 1064); 6. Modèle de greffe de tissu dermo-épidermique humain chez la souris (CRTI INSERM 1064, CECS/I-Stem).
Le succès du programme GTC lèvera un verrou important dans le domaine de la médecine régénérative tout en conduisant, dans le même temps, à des brevets solides et à des publications de rupture. L'intérêt des entités commerciales et / ou des fonds de capital-risque attirés par l'application et l'exploitation de la médecine régénérative issue de l'iPS est anticipé et sera exploité par le biais d'accords de licence. En fin de compte, des stratégies efficaces qui s'attaquent aux barrières immunologiques mèneront à de nouvelles formes de thérapie et devraient réduire les temps d'attente et les coûts encourus par les services de santé.