Développement et caractérisation de composés inhibiteurs bifonctionnels chez le parasite apicomplex Plasmodium falciparum – DualTargApi

Plasmodium falciparum est un protozoaire pathogène, responsable du paludisme avec un impact important sur la santé humaine. Ce parasite possède un répertoire important d'enzymes conservées, notamment celles impliquées dans le remodelage de la chromatine et les modifications d'histones. Ces enzymes jouent un rôle important dans les mécanismes épigénétiques de régulation spatio-temporelle de l’expression des gènes qui sont cruciaux pour la croissance et la différenciation des parasites. En effet, chez Plasmodium falciparum, les histones désacétylases (HDAC), acétyltransférases (HAT) et méthyltransférases (HMT) jouent un rôle clé dans la progression du cycle cellulaire et dans le contrôle de l’expression des antigènes de surface. Ces enzymes sont donc considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles. Dans ce sens, nous avons développé de nouveaux inhibiteurs de HDAC contre différents parasites, dont Plasmodium falciparum. Plus récemment, des données préliminaires obtenues avec des composés à double ciblage que nous avons conçus en fusionnant un inhibiteur de DHFR avec des inhibiteurs d'HDAC, ont montré un très fort potentiel antiplasmodial in vitro vis-à-vis de souches résistantes à plusieurs anti-malariques. La pertinence d’inhiber ces deux cibles a été analysée par combinaison de drogues spécifiques de chacune d’elles et a montré un synergisme dans l’inhibition de la croissance parasitaire (Pf3D7) à faible concentration. Dans ce projet, conjointement à l’exploitation de ces molécules, nous poursuivrons le développement d’inhibiteurs de HDAC sélectifs qui, seuls ou inclus dans une molécule à double ciblage, seront évalués comme candidats médicaments in vivo. Cette stratégie conduira à la production de composés antiparasitaires épigénétiques et hybrides sélectifs possédant un potentiel élevé dans le cadre de la limitation/prévention de l’émergence de résistances. Ceci nous permettra de fournir une gamme supplémentaire de traitements avec des options de combinaison efficaces. En parallèle, nous proposons de définir le mode d'action des composés à double ciblage les plus prometteurs afin de mieux comprendre le fonctionnement des enzymes PfHDAC. Ce projet est réalisable grâce à la fertilisation croisée chimie / biologie qui est l’intérêt central de ce consortium. Les connaissances générées serviront à améliorer la qualité des traitements contre les apicomplexes