Développement d'un outil in silico de conception de candidats médicaments à partir de fragments – UniversalF2D

La recherche de candidats médicament basée sur les fragments (FBDD) est une approche récente aujourd’hui largement employée dans les laboratoires académiques et les compagnies pharmaceutiques. Elle a conduit ces dernières années à la conception de plusieurs molécules approuvées par la FDA ou bien engagés dans les essais cliniques. Bien que de nombreuses méthodes expérimentales de FBDD aient déjà été développées, certaines limitations subsistent pour lesquelles les approches informatiques demeurent des alternatives efficaces. C’est dans ce contexte que l’équipe SB&C de l’ICOA a développé un outil in silico FBDD innovant, Frags2Drugs (F2D), dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases directement dans le site de liaison (site ATP) de la cible souhaitée. Cet outil associe une base de données de centaines de milliers de fragments expérimentaux en 3D, basée sur les théories des graphes utilisées par les réseaux sociaux, à une approche originale de création de liaisons chimiques. F2D peut ainsi proposer très rapidement des composés candidats pour une cible donnée à partir d’un fragment initial, appelé graine, choisi par le chimiste. Cet outil a déjà été validé sur plusieurs protéines kinases pour lesquelles des inhibiteurs sélectifs ont été synthétisés et expérimentalement validés.
Dans ce projet, nous souhaitons aller plus loin dans le développement de F2D en étendant son application à toutes les familles de protéines et en évaluant la faisabilité de synthèse des composés suggérés grâce à des méthodes d’intelligence artificielle ainsi qu’en nous appuyant sur les règles de synthèses implémentées dans la stratégie DOTS développés par l’équipe du Dr Morelli au CRCM de Marseille. Pour étendre l’application de F2D à l’ensemble des familles de protéines, nous allons utiliser l’information de l’environnement protéique local des fragments obtenus à partir des chaque complexe protéine-ligand de la RCSB. Grâce à ces informations, nous pourrons alors repositionner les fragments dans des environnements protéiques similaires appartenant aux sites de fixation d’autres protéines, indépendamment de leurs familles d’appartenance et sans alignement préalable nécessaire. A l’aide de ces développements, notre nouvel outil FBDD in silio, nommé uF2D sera capable de concevoir directement dans le site de fixation de n’importe quelle cible protéique des inhibiteurs sélectifs, efficaces et chimiquement synthétisables. L’utilisation de filtres physicochimiques développés en interne permettra de se focaliser sur les composés les plus prometteurs.
L’équipe SB&C et celle du Dr Morelli partagent une grande expertise des familles des protéines kinases et des BRD. Comme première étape de validation, nous nous focaliserons dans un premier temps sur la conception rétrospective d’inhibiteurs doubles de protéines kinases/BRD. Dans un second temps, la méthodologie sera appliquée à la conception d’inhibiteurs ciblant des protéines impliquées dans SARS-Cov2, le complexe nsp10-nsp16 pour lequel le Dr. Morelli possède une forte expertise.