Matrice de libération contrôlée d'ARN pour la régénération osseuse – CreaBone

Le besoin de réparation osseuse croit de façon exponentielle en raison de l'augmentation de l'espérance de vie de la population et des changements de modes de vie (accidents, co-morbidités). Le traitement standard est l'autogreffe osseuse mais sa quantité disponible est limitée, engendre une morbidité des sites donneurs et une variabilité de résultats. Les substituts osseux synthétiques (principalement à base de phosphate de calcium) sont avantageux (source illimitée, reproductibles, implantables et/ou injectables par chirurgie peu invasive), mais font face à des problèmes d'intégration au tissu osseux et de vascularisation ; ils sont au mieux ostéoconducteurs mais peu ostéoinducteurs.
Pour améliorer leur potentiel de formation osseuse, ces substituts peuvent être associés à des molécules bioactives telles que des Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), représentant la classe la plus prometteuse de produits thérapeutiques pour la régénération osseuse. Ces molécules miment des mécanismes de réparation endogènes en recrutant et en programmant les cellules progénitrices hôtes. Bien que les BMP2, BMP7 et PDGF-BB, sous forme de protéines recombinantes, aient été approuvés en clinique, les fortes doses requises entraînent des effets secondaires chez l'homme (inflammation, ostéolyse, kystes et formation osseuse ectopique). Aussi, la production de protéines recombinantes présente des inconvénients tels que son cout et de problèmes d’agrégation et d’instabilité des molécules. La thérapie génique à base d'ADN de BMP a émergé il y a quelques années avec des résultats prometteurs. Cette approche permet une expression in situ de la protéine d'intérêt par les cellules hôtes, induisant la réparation osseuse avec des doses infiniment plus faibles qu'avec une approche utilisant des protéines recombinantes.
Le projet CREABONE propose d'utiliser l'ARN messager (ARNm) de BMPs comme alternative innovante à l'administration de protéines et à la thérapie génique pour la régénération du tissu osseux. L'ARNm est plus sûr que l'ADN car il agit dans le cytoplasme, évitant les risques de mutagénèse lié à l'utilisation de l'ADN. La stratégie ARNm offre la possibilité, jusqu'à présent inédite, d'évaluer le potentiel de réparation osseuse des BMPs autres que la BMP2 ou BMP7. Ainsi, nous comparerons le potentiel ostéogène des homodimères BMP2/2, 6/6, 9/9 et hétérodimères 2/7 et 4/7 encore non évalués. Pour améliorer l'efficacité thérapeutique des ARNm, nous utiliserons deux innovations développées par les partenaires: (1) les ARNm codant pour les dimères de BMPs seront co-délivrés avec un "mRNA enhancer" permettant d'augmenter leur expression, puis incluent dans des vecteurs lipidiques (LPR) (2) les LPR sont chargés dans des hydrogels injectables et auto-réticulables à base d'acide hyaluronique (HA) dont les propriétés mécaniques et de dégradation sont modulables.
L'objectif global du projet est de formuler ces matrices composites ARNm-LPR/HA (CreaBone) permettant une expression sûre, locale et transitoire des dimères de BMP par les cellules hôtes progénitrices et de valider leurs efficacités thérapeutiques pour la régénération osseuse, avec 3 sous-objectifs:
1) Identifier le dimère de BMP le plus efficace pour la différenciation des ostéoprogéniteurs in vitro et l'induction de tissu osseux in vivo.
2) Optimiser la formulation des matrices CreaBone permettant une diffusion contrôlée des ARNm et une transfection efficace des cellules in vitro et in vivo.
3) Valider l'efficacité des matrices CreaBone à induire la réparation de larges défauts dans l'os long et à générer une apposition verticale du tissu osseux.
Des partenaires aux compétences complémentaires et aux expertises établies s'attaqueront au projet : thérapies à base d'ARNm (CBM), ingénierie du tissu osseux (B3OA) et développement de matériaux substituts osseux (RMeS). Ce projet contribuera au développement d'une nanomédecine personnalisée et fera progresser le domaine de la médecine régénérative.