Développement d'inhibiteurs de la kallicréine 6 pour traiter les maladies à composante démyélinisantes – RESTORE

La sclérose en plaques (SEP) est la première cause de handicap non traumatique chez le jeune adulte. Elle affecte 2,5 millions de personnes dans le monde dont plus de 100 000 cas en France. Cette maladie autoimmune du système nerveux central (SNC), conduisant à une à des lésions diffuses de la myéline (démyélinisation), et à plus long terme à une perte axonale. Sur le plan clinique, la SEP se manifeste par des troubles moteurs, sensoriels et cognitifs sévères et il n’existe actuellement aucun traitement curatif efficace pour les patients SEP, ni d’ailleurs, pour ceux atteints d’autres maladies démyélinisantes inflammatoires du SNC. Les recherches cliniques militent en particulier pour le développement de composés capables de traiter l’inflammation et la démyélinisation pour une prise en charge plus complète des patients. L’un des mécanismes moléculaires de la démyélinisation, encore peu exploité pour le développement de stratégies thérapeutiques, est associée à une surexpression de la kallicréine 6 (KLK6), une protéase à sérine majeure du SNC. La KLK6 est en effet surexprimée dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la SEP. L’activité excessive de la KLK6 dans la SEP serait à l’origine d’un clivage excessif des protéines majeures de la myéline telles que MBP et PLP, qui se traduirait par l’occurrence de lésions de démyélinisation. Ces actions de la KLK6 sur le processus de démyélinisation sont confortées par des résultats démontrant que des anticorps anti-KLK6 recombinants retardent de manière significative l'apparition et la sévérité des signes cliniques de l’EAE, un modèle murin de la SEP. Ainsi, la KLK6 et son réseau protéolytique constituent des acteurs majeurs du « dégradome » associée à la SEP. Les activités altérées de ces protéases dans le SNC sont associées à des événements pathologiques caractéristiques (démyélinisation, neuroinflammation, neurodégénérescence et perturbation de la BHE). Dans ce contexte, le développement d'inhibiteurs de l'activité de KLK6 et du réseau protéolytique associé apparaît comme une voie thérapeutique innovante dans la SEP.

Ces dernières années, le développement de composés destinés à améliorer la remyélinisation a suscité un vif intérêt. Les stratégies régénératives dans la SEP sont principalement centrées sur les mécanismes de la remyélinisation endogène. Cependant le développement de telles stratégies requière encore l’identification de cibles pharmacologiques spécifiques. Notre projet représente donc une opportunité unique pour le développement de nouveaux composés pouvant modifier le cours de la maladie à travers une thérapie ciblée, remyélinisante et anti-inflammatoire.

Notre projet pluridisciplinaire RESTORE repose sur des résultats préliminaires solides et prometteurs notamment plusieurs composés hit, et un consortium composé de trois partenaires avec des expertises hautement complémentaires. Il vise à concevoir par des approches in silico et de chimie médicinale des inhibiteurs de seconde-génération sélectifs de la KLK6 et de son réseau protéolytique. Ces composés seront ensuite évalués : (i) in vitro pour déterminer leurs potentiels inhibiteurs, leurs mécanismes d’action et leurs spectres de sélectivité sur un large panel de protéases à sérine et (ii) dans des modèles cellulaires permettant de déterminer leurs propriétés pro-myélinisantes et anti-inflammatoires. Finalement, (iii) les molécules « lead » sélectionnées seront évaluées dans deux modèles murins de démyélinisation (EAE et LPC), récapitulant certaines caractéristiques physiopathologiques de la SEP, afin d’établir leurs potentiels thérapeutiques. iv) Leur mécanisme d’action sera précisé dans un modèle cellulaire déficient pour KLK6 et/ou le récepteur PAR1. L’objectif principal est l’identification de composés à propriété remyélinisante et anti-inflammatoire, compatibles avec un développement clinique.