Traiter l’infarctus du myocarde avec des nanoparticules pH-sensibles ciblant FADD – NanoCard

Les maladies cardiovasculaires, dont l'infarctus du myocarde (IDM), sont au premier rang de la mortalité mondiale et, d’après l’OMS, vont le rester jusqu’en 2030. La revascularisation de l’artère occluse est le seul traitement recommandé pour diminuer la taille de l’infarctus (par angioplastie ou thrombolyse). Cependant, malgré les effets bénéfiques immédiats, la reperfusion induit des lésions d'ischémie-reperfusion (IR) caractérisées par l’activation de l’apoptose et de l’inflammation. L’amélioration des techniques de revascularisation a permis de diminuer la mortalité de l’IDM mais la morbidité par insuffisance cardiaque (IC) croit et contribue à l’épidémie mondiale d’IC très couteuse pour la société. Actuellement, il n'y a aucun traitement des lésions d’IR malgré des résultats prometteurs dans les modèles animaux. Le challenge est donc de développer des stratégies cardioprotectrices diminuant la morbi-mortalité cardiovasculaire, qui ne fait que croître du fait du vieillissement de la population et de la prévalence du diabète, grand pourvoyeur de patients à risque d’infarctus.
Nous avons montré le rôle crucial de la voie apoptotique dépendant du récepteur FAS pré-activé par le FAS Ligand pendant l’IR myocardique. Puis, la cascade des caspases est déclenchée par la liaison de la protéine adaptatrice FADD à la partie intracellulaire de FAS, induisant ainsi la mort des cellules cardiaques (contractiles et vasculaires). De la collaboration entre les partenaires 1 & 3 sont nés des peptides interférents du complexe FAS:FADD réduisant la taille d’infarctus chez la souris in vivo. Outre son rôle dans l’apoptose, FADD joue un rôle pléiotrope dans la nécroptose et l'inflammation qui induit le remodelage ventriculaire conduisant à l’IC. De plus, FADD est décrit comme un biomarqueur apoptotique associé à la survenue d’évènements coronariens chez l’homme.
Notre hypothèse de travail est donc d’inactiver FADD spécifiquement dans le myocarde afin d’inhiber les lésions d’IR et le remodelage ventriculaire post-IDM pour obtenir une cardioprotection pérenne.
L’objectif principal du projet consiste à développer une approche thérapeutique originale permettant de réduire spécifiquement l’expression de FADD dans le myocarde infarci. Notre stratégie innovante est basée sur des petits ARN interférents (siARN-FADD) encapsulés dans des nanoparticules peptidiques (PBN). Le greffage de molécules PEG permettra de prolonger leur demi-vie dans la circulation sanguine et l’addition de peptides de ciblage un adressage myocardique, le tout formant des PBNs multi-greffées. Afin de libérer le siARN au site des lésions de l’infarctus (pH extracellulaire acide lors de l’ischémie et de l’inflammation), une liaison pH-sensible sera introduite entre les grefons et les PBNs (Partenaire 2). Cette stratégie permettra de concentrer les PBNs et de maximiser la délivrance spécifique du siARN au site des lésions myocardiques, limitant ainsi les effets indésirables.
Le projet NanoCard a pour but :
- de développer et caractériser les PBNs multi-greffées comme système de délivrance thérapeutique du siARN (Objectif 1)
- d’effectuer une évaluation de la spécificité du ciblage des PBNs multi-greffées et de la libération du siARN in cellulo (Objectif 2)
- d’évaluer l’effet cardioprotecteur du siARN-FADD encapsulé dans des PBNs multi-greffées dans un modèle d’IR myocardique murin (ex vivo et in vivo) comme preuve de concept (Objectif 3)
Le produit final sera des PBNs multi-greffées chargées de siARN-FADD ayant des propriétés cardioprotectrices, capables de diminuer la taille de l'infarctus et de prévenir le remodelage post-IDM. Nous sommes convaincus que le ciblage spécifique de FADD impliquée dans l'apoptose du myocarde et l'inflammation permettra d’inhiber spécifiquement les lésions d’IR mais aussi de prévenir le remodelage post-infarctus qui conduit à l’IC. Le projet NanoCard aura un impact majeur sur la santé des patients et les coûts sociétaux associés.