Therapie genique non invasive de la maladie de Parkinson: Optimisation de la délivrance des vecteurs AAV par injection intraveineuse combinée à l'ouverture de la barriere hematoencephalique par ultrasons focalisés. – FAB

Sur des modèles animaux de maladie de Parkinson, proposons d'utiliser des ultrasons focalisés à travers la boite cranienne pour ouvrir de façon transitoire la barrière hémato-encéphalique et délivrer de manière précise un vecteur portant un gène thérapeutique. Nous testerons deux régions cérébrales profondes: le striatum et la substance noire.

Nous cherchons ainsi à établir la première preuve de concept qu’une seule injection intraveineuse d’un agent de thérapie génique peut traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique lorsqu’elle est combinée à une application ciblée des ultrasons vers une région cérébrale spécifique.

Un mois après le début de la maladie de Parkinson, les animaux ont présenté une altération des capacités d’exploration et d’observation, ainsi qu'une altération du comportement social.

Nous avons effectué un ouverture de la barrière hémato-encéphalique à l'aide du système développé pour le projet par le partenaire coordinateur. Une ouverture de la barrière a été observée grâce à des images IRM spécifiques et l'agent thérapeutique a été injecté en intraveineuse.

Un mois après la thérapie génique, les capacités d’exploration et d’observation, ainsi que le comportement social étaient améliorés et même presque normalisés. Un suivi par imagerie TEP a de plus été réalisé au pour évaluer la pathologie parkinsonienne. Les images ont montré une restauration significative des niveaux de dopamine après le traitement.

Les résultats sont encourageants et les défis scientifiques ont été relevés. Nous cherchons maintenant à transférer ces résultats vers une utilisation chez l'homme.

La thérapie génique est une stratégie efficace pour traiter des maladies monogéniques rares mais aussi des maladies neurodégénératives complexes. La délivrance des gènes thérapeutiques au système nerveux central (SNC) repose principalement sur l’administration de vecteur adeno associés (AAV) qui sont capables de transduirent efficacement et de manière stable les neurones après une administration intraparenchymale.
Cependant, cette méthode qui reste invasive limite sans utilisation à plus large échelle dans des pathologies fréquentes.
L’objectif de notre projet est d’améliorer la procédure de d’administration de thérapie génique à un large nombre de patients via une approche innovante non invasive. Nous allons démontrer chez le primate non-humain (NHP) que l’ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique (BHE) à l’aide d’ultrasons focalisés (FUS) ciblant une région précise du cerveau et combinée à l’administration intraveineuse d’un vecteur AAV permet une transduction efficace des régions cérébrales d’intérêt. Ce programme établira les bases d’une approche de thérapie génique pour la maladie de Parkinson (PD). Nos objectifs sont 1/ de réaliser la preuve de concept que le vecteur codant pour notre transgène d’intérêt (validé dans un modèle murin) couplé à l’ouverture de la BHE par FUS est capable de passer transduire efficacement la substance noire ; 2/ d’évaluer l’effet thérapeutique de notre approche dans un modèle de primate non humain de la maladie de Parkinson (a-synuclein mutée).