Elaborer une thérapie cellulaire basée sur la technologie CAR pour le traitement des tumeurs solides – CARpha

Un récepteur antigénique chimérique [de l’anglais Chimeric Antigen Receptor (CAR)] est une molécule hybride qui combine la partie extracellulaire d’un anticorps à des protéines de co-stimulation du lymphocyte T (CD3e, CD28, 4-1BB). Une fois exprimé dans un lymphocyte T, le CAR reconnait un antigène tumoral induisant alors une réponse cytotoxique de la part de la cellule T modifiée. Les cellules CAR T ont révélé des résultats thérapeutiques spectaculaires contre les cancers dits « liquides », tels que les lymphomes et leucémies, suscitant un espoir considérable, mais également la volonté de transférer cette technologie au traitement d’autres cancers comme ceux du type « solide » (sein, prostate, colon, peau…). Malheureusement, les premiers essais cliniques de cellules CAR T dans un contexte de tumeurs solides se sont révélés peu concluants. Depuis, il a été montré que les cellules CAR T rencontrent des difficultés à atteindre, infiltrer et survivre dans une tumeur solide où l’environnement est souvent très hypoxique et immunosuppresseur. La communauté scientifique s’efforce donc dès à présent de transférer cette technologie ingénieuse à d’autres effecteurs du système immunitaire, davantage capables d’infiltrer le microenvironnement tumoral (TME).
Les macrophages constituent souvent la population cellulaire la plus représentée dans une tumeur. Ils peuvent provenir soit d’une population de macrophages résidant localement dans les tissus, soit d’une population de monocytes Ly6C+ recrutés depuis le sang via des chimiokines (ex. CCL2, CCL5). Les macrophages sont des cellules phagocytaires, capables d’ingérer et de détruire des pathogènes suite à la reconnaissance de molécules de danger à leur surface, ou bien suite à leur opsonisation par anticorps ou des facteurs du complément. Par ailleurs, les macrophages sont capables d’initier une réponse immunitaire adaptive, pour permettre ainsi une protection sur le long terme. Leur caractéristique phagocytaire est d’ores et déjà exploitée par certaines immunothérapies tel que le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20 couramment utilisé pour le traitement des leucémies et des lymphomes. Malheureusement, les anticorps rencontrent des difficultés de diffusion dans les tumeur solides probablement limitant l’induction de mécanismes effecteurs. Dès lors, la nécessité de développer des stratégies thérapeutiques alternatives et innovantes s’impose.

Dans cette optique, une étude pionnière de 2018 a démontré in vitro que l’expression membranaire d’un CAR dans des macrophages (CARpha) leur permettait de phagocyter les cellules tumorales dès leur mise en contact. A l'heure actuelle, la caractérisation in vivo dans un modèle préclinique de cette nouvelle thérapie est manquante, laissant plusieurs questions en suspens que nous proposons d’étudier dans ce projet de recherche: quelle est l’efficacité de cette thérapie in vivo ? Quel est le principal mécanisme d’action de la thérapie in vivo (Phagocytose ou initiation d’une réponse adapative)? L’efficacité est-elle similaire pour différents types de tumeur solide ? Présente-t-elle des limitations ? Si oui, peut-elle être améliorée ?
Ainsi, à travers ce projet de recherche, nous proposons une approche pluridisciplinaire basée sur la microscopie intravitale de modèles précliniques, la cytométrie en flux, les multiplex d'imagerie afin de déterminer les mécanismes d’action direct (axe.1) et indirect (axe.2) de la thérapie CARpha in vivo. Ces travaux permettront d’identifier les limitations de la thérapie à l’aide de modélisation mathématique et d’ainsi générer de nouvelles thérapies CARpha (axe.3) pour traiter les tumeurs solides.
Ce projet permettra une compréhension précise de cette innovante thérapie et devrait directement bénéficier au development de nouvelles thérapies cellulaires.