Stratégie innovante utilisant des Nanoparticules NIR-sensibles pour une PDT antibactérienne améliorée et une libération contrôlée d’antibiotiques – BaXygen

L'abus d'antibiotiques, les mauvais usages et les facteurs environnementaux ont conduit à une augmentation mondiale de la résistance aux antimicrobiens - qui est responsable de la mort de 700 000 personnes/an, et si aucune mesure n'est prise, l'OMS estime qu'elle pourrait causer 10 millions de décès/an d'ici 2050. Il est donc extrêmement urgent de mettre au point de nouveaux traitements pour réduire non seulement la mortalité liée à l’infection, mais également le fardeau économique qui en découle pour les patients et les hôpitaux.
La thérapie photodynamique (PDT) est une technique qui implique l'activation via la lumière d'un photosensibilisateur (PS), ce qui conduit à la formation d'oxygène singulet (1O2) qui provoque la mort des bactéries. Pour augmenter davantage l'efficacité de cette approche, nous proposons de la combiner à la libération ciblée d’antimicrobiens. Afin d'avoir la PDT et l'antibiotique localisés sur le même site, nous inclurons le PS et les antibiotiques modifiés par des lipides dans des nanoparticules (NP). L'objectif principal de BaXygen est de développer une approche totalement inexplorée de lutte contre les bactéries qui associe la PDT qui tuera les bactéries mais déclenchera également le clivage du bras espaceur - sensible à 1O2 - pour libérer localement un antibiotique. Nos NP seront ensuite utilisées pour conférer des propriétés antibactériennes à des dispositifs médicaux en particulier des cathéters car l'infection à long terme de la circulation sanguine liée aux cathéters (CRBSI) est une cause majeure d'infections nosocomiales dans les unités de soins intensifs et c'est une cause importante de morbidité et de mortalité avec un fardeau économique important. Pour atteindre notre objectif, les 4 tâches suivantes seront réalisées :
- Tâche 1: conception et synthèse de PS à base d'aza-BODIPY permettant une génération d'1O2 efficace en utilisant une longueur d'onde d'excitation dans la fenêtre 650 - 900nm. En parallèle, des voies de synthèse pour la préparation de bras espaceurs auto-immolables sensibles à 1O2 portant des groupes fonctionnels permettant la conjugaison sélective à des lipides seront développées. Trois types de bras sensibles à l'1O2 seront évalués: le thiocétal, le 9,10-dialkoxyanthracène et l'aminoacrylate. Nous utiliserons des bras espaceurs de type carbamate afin de coupler des antibiotiques tels que la céphalosporine T-91825 et la ciprofloxacine. Pour permettre, par addition de Michael, la conjugaison sélective des NP à des cathéters en polyuréthane (PU), nous allons synthétiser des analogues lipidiques portant une fonction maléimide.
- La tâche 2 consistera en la préparation de liposomes et des nanocapsules lipidiques de tailles et de compositions différentes et contenants différents rapports de BODIPY /lipide-bras espaceur 1O2 sensible-antibiotique. Pour réaliser le revêtement, les cathéters PU subiront un traitement plasma en présence d'anhydride maléique afin de modifier la surface PU avec des fonctions acide carboxylique. Ces dernières fonctions seront utilisées pour coupler un bras espaceur qui permettra le greffage de NP (réaction de Michael).
- La tâche 3 se concentrera sur l'évaluation physique et photophysique des NP. Le rendement quantique de la génération d'oxygène singulet et le rendement des antibiotiques libérés (à partir des NP et des cathéters recouverts de NP) seront quantifiés. Différentes classes d'antibiotiques seront couplées pour évaluer la portée de la technique.
- La tâche 4 sera centrée sur: i- l'évaluation de la toxicité des NPs +/- irradiation lumineuse sur des cellules humaines saines et vérifier si les NPs génèrent une réponse pro-inflammatoire; ii- l'efficacité antibactérienne des NPs +/- lumière sur les bactéries Gram (-) et (+) et sur les biofilms par rapport à l'antibiotique libre; iii- l'activité antibactérienne in vitro et in vivo (en utilisant un modèle de souris) des cathéters en polyuréthane modifiés.