Vectorisation cardiaque des vésicules extra-cellulaires par modification de leur glycosylation – Exoglyc

L'objectif de ce projet est de développer un traitement de l'insuffisance cardiaque (IC) fondé sur l'administration intraveineuse du sécrétome de cellules progénitrices cardio-vasculaires, enrichi en vésicules extra-cellulaires (VE), afin d’induire une activation paracrine de mécanismes endogènes cardio-réparateurs. La voie intraveineuse a été choisie principalement en raison de son innocuité qui ouvre la possibilité de répéter les injections. Il est cependant établi que les VE ainsi injectées sont principalement séquestrées dans le poumon, la rate et le foie et que peu d'entre elles atteignent le coeur. Même si ce trappage périphérique des VE est susceptible d’induire des effets cardio-protecteurs indirects par le biais d’une modulation de la réponse immuno-inflammatoire systémique, des études expérimentales suggèrent que ce bénéfice pourrait être optimisé en augmentant directement la présence des VE dans le tissu myocardique ciblé. A ce jour, cette vectorisation cardiaque des VE a été obtenue au prix de manipulations chimiques ou génétiques des cellules productrices de VE ou directement des VE mais le prix de leur efficacité est une complexité qui peut en freiner l’utilisation clinique. Nos objectifs sont donc (1) d'exploiter la présence naturelle, à la surface des VE, de glycanes dont la modification chimique par exofucosylation permet l’expression d’un ligand de la E-sélectine (sialyl Lewis X). Cette approche a une double justification (i) la E-sélectine est une molécule d’adhésion activée sur l'endothélium dans des conditions inflammatoires, ce qui est le cas dans l’IC, et elle apparaît donc à ce titre comme une cible logique pour augmenter l’adressage cardiaque des VE, et (ii) l’exofucosylation est une technique dont la faisabilité, l’innocuité et l’efficacité ont déjà été établies et validées en clinique; (2) de documenter la bio-distribution des VE ainsi exofucosylées après leur marquage radio-isotopique direct au gallium-oxine et l’analyse de leur suivi par tomographie d’émission de positons, et (3) d’évaluer les conséquences fonctionnelles et histologiques de cette vectorisation cardiaque des VE exofucosylées après leur injection par voie intraveineuse dans un modèle murin d’IC chronique post-infarctus.