Sélectivité de la transmission de la pathologie alpha-synucléine aux neurones et aux oligodendrocytes: Rôle des environnements intra- et extracellulaires – SYNSELECT

Les synucléinopathies englobent notamment la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l’atrophie multi-systématisée (MSA). Ces maladies se caractérisent par une accumulation d’agrégats protéiques enrichis en alpha-synucléine (asyn) agrégée sous forme fibrillaire dans le cerveau des patients. Au cours du temps, les inclusions d’asyn progressent dans le cerveau suivant un chemin stéréotypé. Cependant, les populations cellulaires et les régions cérébrales affectées ainsi que la progression spatiale des inclusions au fil du temps diffèrent suivant les synucléinopathies. L’asyn joue un rôle clé dans les synucléinopathies. L’asyn pathologique se propage à la manière de prions dans le cerveau, un mécanisme sous-tendant (au moins partiellement) la progression spatiale des agrégats d’asyn au fil du temps. Toutefois, nous ignorons comment la même protéine, via un processus de propagation identique, peut affecter différentes populations cellulaires et conduire à des maladies avec des manifestations cliniques et des lésions histopathologiques distincts. Ainsi, les mécanismes responsables de la propagation sélective des agrégats d’asyn à différentes populations cellulaires restent incompris. De plus, les oligodendrocytes sont spécifiquement affectés dans la MSA. Ils n’expriment pourtant pas ou très peu d’asyn. Nous ignorons donc d’où provient l’asyn qui contribue à la formation des inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales dans la MSA.
L’asyn fibrillaire existe sous différentes conformations capables de transmettre leurs caractéristiques aux protéines d’asyn nouvellement recrutées, constituant ainsi des souches transmissibles. In vivo, ces souches induisent la formation de divers types d’inclusions se propageant différemment dans le cerveau en fonction de leur conformation. Ainsi, ces souches pourraient contribuer à l’hétérogénéité des synucléinopathies. Il est important de souligner que les fibres d’asyn interagissent avec les protéines présentes à la membrane des cellules et dans leur cytosol lors de leur internalisation et leur propagation. Ces interactions jouent un rôle crucial dans l’internalisation et l’amplification des fibres dans la cellule hôte. Avec leurs différentes conformations, les souches d’asyn exposent au solvant et à leur environnement protéique différents résidus. Ainsi, les souches d’asyn possèdent des interactomes protéiques distincts qui affectent la propagation de type prion de manière différente suivant les populations cellulaires concernées. Enfin, il est certain que le quantité d’asyn disponible dans le cytoplasme de la cellule hôte est cruciale pour l’amplification des souches.
Par conséquent, nous pensons que le tropisme et la sélectivité des agrégats d’asyn pour différentes populations cellulaires dans les synucléinopathies sont dus à des interactions souches-spécifiques avec des protéines membranaires et cytosoliques, et dépendent de la disponibilité de l’asyn monomérique pour son recrutement.
Pour explorer ces hypothèses, nous identifierons les partenaires protéiques souches-spécifiques impliqués dans la propagation de l’asyn pathologique dans différentes populations neuronales et oligodendrogliales. Nous déterminerons ensuite le rôle exact de ces partenaires protéiques dans la propagation des souches d’asyn en culture cellulaire et in vivo. De plus, nous identifierons l’origine de l’asyn formant les inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales, et déterminerons si des sous-populations oligodendrogliales sont plus susceptibles de développer des inclusions et pour quelle raison. Notre travail permettra d’identifier les partenaires protéiques pouvant être modulés afin de réduire ou bloquer l’internalisation et l’amplification de l’asyn pathologique. A terme, nos résultats conduiront vers de nouvelles stratégies thérapeutiques pouvant s’adapter au patient en fonction des synucléinopathies afin de réduire la propagation des agrégats d’asyn et leurs conséquences délétères.