Mémoire de peur contextuelle: consolidation par l'action combinée de la sérotonine et de la microglie – FEARMISER

La mémoire de peur contextuelle permet de reconnaître des situations dangereuses et en cela, est essentielle à la survie. Les microglies, qui sont les macrophages résidents du cerveau, sont connues pour pouvoir contribuer au remodelage synaptique, en éliminant ou favorisant l'apparition de synapses, et il a été récemment montré qu'elles exercent aussi un rétrocontrôle inhibiteur sur l'activité des neurones. Elles peuvent donc contribuer potentiellement aux processus de mémorisation, mais on connaît peu les signaux qui les régulent en amont, et qui pourraient contrôler leurs actions sur les neurones et les synapses. Le neuromodulateur sérotonine est un bon candidat, compte tenu de son rôle dans la plasticité et de notre mise en évidence de récepteurs fonctionnels pour la sérotonine dans la microglie, les récepteurs 5-HT2BR. Nous avons montré que la sérotonine, appliquée localement sur des tranches aigues de cerveau, induit une attraction des prolongements microgliaux, qui dépend de ce récepteur 5-HT2BR. Récemment, nous avons également montré qu’en l’absence de ce récepteur depuis la naissance, les microglies sont plus réactives, et en cas d’inflammation périphérique, la neuroinflammation induite est plus forte et plus longue à se résorber. La sérotonine a donc des effets aigus et sur le long terme sur les microglies, à la fois sur leur morphologie et leur fonction. Enfin, nos résultats non publiés indiquent que quand ce récepteur microglial est inactivé, à partir de l’âge adulte afin d’éviter les biais développementaux, les souris peuvent apprendre à mémoriser une association entre un contexte et un danger, mais cette mémoire de peur contextuelle n'est pas consolidée au-delà de 1h30. De plus, dans ces souris, l’augmentation de la densité des épines dendritiques qui s’observe normalement dans l’hippocampe 48h après le conditionnement de peur, est absente. Notre hypothèse de travail est donc que la microglie et la sérotonine contribuent ensemble à la consolidation de la mémoire de peur contextuelle, la microglie agissant sur les neurones, sous le contrôle de la sérotonine.
En combinant des modèles génétiques et viraux sophistiqués (KO conditionnels et expression de GFP dans la microglie, biosenseurs pour la sérotonine, optogénétique, infections virales pour repérer les épines dendritiques des neurones hippocampaux), de l'imagerie in vivo de pointe (photométrie par fibre optique, lentilles GRIN et imagerie multiphotonique au niveau de l’hippocampe sur animal éveillé), et des approches transcriptomiques et translatomiques, nous chercherons donc à comprendre par quels mécanismes la microglie, sous le contrôle de la sérotonine, module la stabilité des synapses et contribue à la consolidation de la mémoire de peur. Enfin, nous développerons un système rapporteur de l’activation microgliale afin de pouvoir repérer les cellules microgliales engagées, activées, par le conditionnement de peur. Cela permettra par la suite de les étudier spécifiquement, et de les comparer aux autres cellules microgliales qui n'auront pas été activées par la tâche expérimentale. Nous allons concevoir un système suffisamment polyvalent pour pouvoir être utilisé dans de nombreux contextes, pour étudier par exemple les cellules microgliales activées lors d’un stress, dans l’addiction, l’inflammation etc.
Nos résultats, en renseignant les mécanismes par lesquels la microglie et la sérotonine sont impliquées dans la consolidation de la mémoire de peur contextuelle, suggéreront de nouvelles cibles thérapeutiques pour soigner les pathologies de la mémoire émotionnelle, comme les désordres de stress post-traumatiques dans lesquels la mémoire émotionnelle contextuelle est anormalement généralisée. De plus, ils pourraient aussi suggérer des hypothèses fascinantes sur la modulation potentielle de cette mémoire et donc de notre comportement par des situations comme une infection, le stress, un changement de microbiote, qui sont connues pour affecter la microglie.