Dissection opto-pharmacologique de la signalisation nicotinique dans l'axe habénulo-interpédonculaire – CHOLHAB

Le tabagisme demeure la principale cause de décès évitables chez l’Homme. 100 millions de personnes dans le monde vont mourir au cours de ce siècle des conséquences de la consommation prolongée de tabac.

La nicotine agit sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), une famille hétérogène de récepteurs largement répartis dans le système nerveux central. L'exposition répétée à la nicotine produit des adaptations moléculaires et cellulaires dans de multiples circuits neuronaux, ce qui mène à la dépendance. Ces dernières années, l'axe habénulo-interpédonculaire (MHb-IPN) s'est imposé comme une voie clé dans la traduction des états émotionnels négatifs comme la peur et l'anxiété et dans la transmission des propriétés aversives de la nicotine. L’axe MHb-IPN présente la plus forte densité et diversité de nAChR dans le cerveau, et constitue ainsi l'une des cibles pharmacologiques les plus prometteuses pour les thérapies de sevrage tabagique. Néanmoins, les fonctions endogènes de ces récepteurs et leur rôle dans la dépendance à la nicotine ne sont pas connus, ce qui entrave le développement de traitements efficaces contre la dépendance à la nicotine.

Notre objectif est de comprendre comment la nicotine affecte le circuit MHb-IPN, et de tester l'hypothèse selon laquelle une exposition chronique à la nicotine modifie profondément la physiologie de cette voie, déclenchant ainsi l'émergence de comportements à valeur négative. Dans ce projet, nous utiliserons des approches optopharmacologiques de pointe, qui permettent l'inactivation optique d'isoformes spécifiques des nAChR dans des neurones définis chez l'animal en comportement. Cette méthode repose sur la fixation covalente d'un antagoniste photosensible sur un mutant cystéine, pour produire des nAChRs contrôlables à la lumière (LinAChRs). Les LinAChR sont modifiés de façon minimale et conservent ainsi leur capacité à être activés par l'acétylcholine (ACh) ou la nicotine dans l'obscurité. Cependant, ils peuvent être bloqués optiquement et de manière réversible à des synapses spécifiques et à des moments précis, avec une spécificité pharmacologique absolue. Nous intégrerons l’optopharmacologie à l'optogénétique, à l'électrophysiologie et aux études comportementale chez des modèles de souris transgéniques, afin d'explorer les rôles causaux, précis dans le temps et pertinents sur le plan comportemental des nAChRs de la voie MHb-IPN.


Notre projet suivra un plan de travail complet couvrant tous les aspects des actions nicotiniques sur les composants de l'axe MHb-IPN, depuis les mécanismes synaptiques dépendants de l'activité dans les préparations ex-vivo, jusqu'aux implications comportementales chez les animaux vigiles. Notre objectif est d’identifier les sources d'ACh habénulaire, de caractériser comment l'ACh endogène module l'activité des (sous-)populations neuronales de cette voie, et d'identifier les sous-types de nAChR impliqués. Nous déchiffrerons les mécanismes par lesquels la nicotine aiguë et chronique modifie la physiologie de l'axe MHb-IPN aux niveaux cellulaires et de réseau. Nous caractériserons ensuite les neuroadaptations de cette voie au cours de l'administration de nicotine (aiguë - chronique - sevrage), reflétant la progression chez les fumeurs. Enfin, l'exploitation in vivo des LinAChRs nous permettra de contrôler des comportements liés à l’abus de nicotine chez la souris, à savoir les phénotypes associés à la consommation et au sevrage, avec la précision spatiale, temporelle et pharmacologique sans précédent propre à ces outils nouvellement développés.

Notre collaboration promet donc de fournir des informations cruciales sur la manière dont les composants du circuit MHb-IPN sont (dys)régulés par la nicotine ; une étape essentielle vers le développement de thérapies innovantes pour cette forme de dépendance.