Caractérisation moléculaire et cellulaire de l'immunomodulation médiée par CXCR4: implication dans les maladies auto-immunes – X4Inflam

Le récepteur aux chimiokines CXCR4 est l'une des protéines les plus étudiées en science fondamentale et en recherche médicale. CXCR4 est exprimé par de nombreuses cellules et a de multiples rôles biologiques, incluant la migration cellulaire et la signalisation. L’expression de CXCR4 est augmentée chez les patients atteinte de lupus et d’arthrite de manière corrélée à l’activité de la maladie. L'équipe 1 a récemment découvert une nouvelle fonction biologique de CXCR4 : la fixation des monoamines sur la poche mineure extracellulaire de CXCR4 entraîne une diminution de la production des interférons de type I (IFN-I) et des cytokines inflammatoires par les cellules de l’immunité innée. Nous avons identifié plusieurs « agonistes de la poche mineure » de CXCR4 (MiPAs) et évalué leur activité thérapeutique dans le lupus, une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation, la production chronique d'autoanticorps et d'IFN-I. Notre consortium a publié ensemble que les MiPAs contrôlent la sécrétion d'IFN-I dans cellules dendritiques plasmacytoïdes activés par le Toll-Like Receptor (TLR)-7, inhibent la production spontanée d'IFN-I par des cellules de patients lupiques et réduisent la progression de la maladie chez les souris lupiques. Nous avons ensuite démontré que les MiPAs contrôlent la production de cytokines inflammatoires dans un modèle murin d'arthrite.
De manière intéressante, le traitement des souris lupiques par les MiPAs entraine une réduction significative de la production d’anticorps anti-ADNdb circulants, suggérant un effet sur l'immunité adaptative. De plus, les résultats préliminaires de l'équipe 2 montrent que les MiPAs inhibent l'activation de lymphocytes B humains par les TLR. Nous avons ainsi identifié la poche mineure de CXCR4 comme un régulateur de l'activation immunitaire innée et potentiellement de l'immunité adaptative. Cependant, le mécanisme intracellulaire conduisant à l'immuno-modulation reste à être caractérisé, ainsi que les effets sur l'immunité adaptative. L'équipe 3 a identifié une forte différence d’expression de CXCR4 entre les hommes et les femmes. Cela pourrait avoir des applications cliniques, puisque des études ont montré une surexpression de CXCR4 chez des patients, essentiellement des femmes, atteints de lupus et de polyarthrite rhumatoïde.

L'objectif principal de notre projet est de caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires de cette nouvelle voie d'immunomodulation induite par la poche mineure de CXCR4. Dans l'objectif 1 de ce projet, nous nous concentrerons sur les cascades de signalisation induites par les MiPAs dans les cellules immunitaires innées. Nos résultats préliminaires démontrent que les MiPAs ont également un impact sur la réponse immunitaire adaptative. Ainsi, nous aborderons dans l’objectif 2 l’impact des MiPAs sur les cellules B et T purifiées de donneurs sains ou de patients lupiques, et dans un modèle murin de lupus. Enfin, comme nous avons montré que l'expression génique de CXCR4 est très hétérogène, avec une différence significative entre les hommes et les femmes, nous étudierons comment une telle variabilité d'expression sur les cellules immunitaires innées et adaptatives impacte sa fonction immunorégulatrice. Nous analyserons des donneurs sains masculins et féminins, ainsi qu'une cohorte de patients lupiques qui sont pour la plupart des femmes. Bien que ces objectifs soient techniquement indépendants pour assurer leur faisabilité, ils ont de solides liens scientifiques sur la régulation immunitaire dépendante de CXCR4 dans différents contextes biologiques et cliniques.
Ce projet fournira, d'un point de vue fondamental, de nouvelles perspectives sur le rôle physiologique de la poche mineure de CXCR4 ainsi que sur son rôle dans le contrôle de l’inflammation et de l’autoimmunité. De plus, il pourra potentiellement identifier de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement du lupus voire d’autres maladies autoimmunes/inflammatoires.