Subversion immunitaire épigénétique dans les macrophages infectés par Leishmania – ELATION

De nombreux agents pathogènes viraux, bactériens et eucaryotes ont développé des stratégies communes pour moduler le profil d'expression de leurs cellules hôtes mammifères afin de favoriser leur survie. Les mécanismes de régulation sous-jacents sont peu compris, malgré leur importance dans les maladies humaines et les thérapies dirigées contre l'hôte. ELATION met en synergie l'expertise complémentaire de ses partenaires en matière d'interaction hôte/pathogène et de biologie chimique pour étudier le rôle de la régulation épigénétique dans la subversion des fonctions immuno-métaboliques des macrophages infectés par le protozoaire Leishmania. Ces pathogènes exploitent le potentiel phénotypique des macrophages pour leur survie, provoquant ainsi les immunopathologies graves appelées leishmanioses.
Nous avons récemment publié les premières preuves que l'infection par Leishmania diminue la méthylation de l'histone H3 au niveau des promoteurs pro-inflammatoires des macrophages infectés qui corrèle avec une suppression immunitaire sévère. Une collaboration antérieure des deux équipes partenaires a permis de découvrir des inhibiteurs ciblant une enzyme épigénétique des macrophages, la "lysine specific demethylase 1" (LSD1), et capables d’éliminer les Leishmania intracellulaires via la cellule hôte. Ces résultats appuient fortement notre principale hypothèse de travail selon laquelle Leishmania subvertit les fonctions de LSD1 du macrophage pour établir des conditions permissives à sa survie intracellulaire, et propose LSD1 comme cible primaire pour une thérapie anti-leishmanienne dirigée contre l'hôte.
ELATION capitalise sur nos récentes découvertes et applique une approche ChemBio innovante et inédite dans la recherche immunologique, afin d'élucider les mécanismes épigénétiques de subversion immunitaire qui sous-tendent l'infection intracellulaire et le développement de phénotypes pathologiques des macrophages. Ces buts seront atteints à travers trois objectifs complémentaires : L'objectif 1 consiste à cartographier les modifications de l'épigénome des macrophages dépendants de l'infection et de LSD1, en combinant les approches ATACseq, CUT-&RUN et ChemSeq. L'objectif 2 applique deux stratégies complémentaires de perte de fonction pour étudier l'impact de l'ablation chimique et génétique de LSD1 sur la survie de Leishmania, sur le profil d'expression immuno-métabolique et la régulation épigénétique des macrophages. Enfin, l'objectif 3 identifie par co-purification de la dCas9 les changements qualitatifs et quantitatifs des complexes liant LSD1 et établie le rôle des gènes régulés par LSD1 dans la survie de Leishmania.
Notre projet permettra de surmonter d'importantes barrières scientifiques, translationnelles et techniques relatives à d'autres infections intracellulaires, telles que la tuberculose, la candidose, le SIDA ou la COVID. Premièrement, l'application de Leishmania comme modèle pathogène aura un impact immédiat sur notre compréhension limitée de (i) la régulation épigénétique et la subversion immunitaire des macrophages infectés, (ii) la plasticité phénotypique des macrophages et son potentiel pathogène, et (iii) le rôle de LSD1 dans la régulation de la transition d’un macrophage immunocompétent en refuge sûr pour Leishmania et probablement pour d'autres. Deuxièmement, la validation scientifique fondamentale par ELATION des inhibiteurs de LSD1 de mammifère en tant que nouveaux candidats médicaments anti-Leishmania, offre un important potentiel translationnel et ouvre de nouvelles possibilités passionnantes pour réorienter les médicaments épigénétiques et métabolomiques existants vers une thérapie dirigée contre l'hôte. Enfin, ELATION s'appuie sur ces inhibiteurs de LSD1 pour développer des sondes chimiques innovantes pour l'étude de l'interaction hôte/parasite et l'évasion de l'immunité innée anti-microbienne concernant Leishmania mais aussi d’autres pathogènes qui exploitent ces cellules immunitaires essentielles comme hôtes.