Dissection des mécanismes moléculaires et cellulaires qui instruisent des fonctions tissu-spécifiques dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes à l’homéostasie et au cours d’infections virales – DECITIP

Lors des infections virales systémiques, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) produisent en grande quantité des interférons de type I et III (IFN). La réponse aux IFN active à la fois la défense antivirale intrinsèque et l'immunité innée et adaptative. Les pDC sont ainsi considérées exercer des fonctions immunoactivatrices clés dans l'immunité antivirale. Les pDC résident à la fois dans des organes lymphoïdes (e.g. rate) et non lymphoïdes (e.g. foie, intestin). Cependant, les fonctions immunoactivatrices semblent restreintes aux pDC des organes lymphoïdes, tandis que les pDC de l'intestin et du foie ont été proposées exercer des fonctions immunosuppressives.
Dans chaque organe des cellules, appelées niches, peuvent instruire des fonctions tissu-spécifiques aux cellules immunitaires y résidant, comme montré pour les macrophages. Si et comment des cellules niches régulent la nature et la qualité des fonctions des pDC dans leur organe de résidence n'a pas été encore élucidé. L'axe intestin-foie et, en particulier, le microbiote, peut moduler les fonctions des cellules immunitaires résidant dans ces organes. Cependant, on ne sait pas encore si c’est le cas pour les fonctions tolérogènes des pDC résidant dans le foie et l’intestin, et par quels mécanismes.
Nous avons récemment montré au niveau de la cellule unique qu’au cours d’une infection par le cytomegalovirus murin (MCMV) les pDC spléniques productrices d'IFN acquièrent séquentiellement cinq états d'activation fonctionnelle distincts qui sont régulés dans l'espace et dans le temps (Abbas et al. Nat Immunol 2020). Au pic de la production d'IFN (états 1-3), les pDC se localisent dans la zone marginale, à proximité des cellules infectées par le MCMV. Une fois que la production d'IFN a cessé, les pDC ex-productrices d'IFN (états 4-5) acquièrent les propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules présentatrices d'antigènes, expriment le récepteur CCR7 et migrent vers la zone T. Cependant, on ne sait toujours pas si, et comment, les niches situées dans la zone marginale ou la zone T de la rate instruisent les différents états d'activation des pDC, et quel est l'impact de l'infection par le MCMV sur ces niches.
Notre objectif principal est de comprendre si et comment l'environnement tissulaire instruit les fonctions des pDC à l’homéostasie et en pathophysiologie. Plus précisément, nous émettons l'hypothèse que :
1) à l’homéostasie, les fonctions immunoactivatrices des pDC spléniques vs les fonctions tolérogènes des pDC hépatiques et intestinales sont instruites par des cellules niches organe-spécifiques;
2) l'axe intestin-foie et le microbiote en particulier instruisent le programme d'expression génétique et les fonctions des pDC résidant dans ces organes et, réciproquement, les pDC sont impliqués dans l'homéostasie et les fonctions de l'intestin et du foie ;
3) au cours d'une infection virale systémique, les cellules "niches" modifiées par l’infection fournissent des signaux uniques capable de réguler l'activation et la plasticité fonctionnelle des pDC.
Pour aborder ces questions, nous utiliserons des nouveaux modèles murins uniques permettant l'identification spécifique des pDC par fluorescence, ou leur déplétion sélective et constitutive. Nous développerons une approche innovante de biologie systémique pour identifier et caractériser les cellules niches des pDC, en utilisant des technologies génomiques de pointe, y compris la transcriptomique spatiale (ST), le séquençage de l'ARN d'une seule cellule ou d'un seul noyau (scRNA-Seq, snRNA-Seq), combinées à des analyses bioinformatiques avancées et à la modélisation computationnelle. Les cellules niches identifiées, et les circuits moléculaires y étant associés, seront étudiés par cytométrie en flux et par microscopie confocale spectrale à haut débit, ainsi que par des tests fonctionnels, comme dans notre publication collaborative récente (Abbas et al. Nat Immunol 2020).