Régulation de l'inflammasome pyrine: à la recherche du Signal 2 endogène – PYRIN-SIGNAL-2

La pyrine, codée par MEFV, détecte l'inhibition des RhoA GTPases par les toxines bactériennes et forme un inflammasome. La dérégulation de pyrine a un rôle clé dans 2 maladies autoinflammatoires. Nous avons démontré que la seule déphosphorylation de pyrine ne suffit pas pour induire l'activation de l’inflammasome, indiquant qu'un deuxème mécanisme, inconnu, est en jeu. L'objectif de notre projet est de déchiffrer ce second mécanisme. Des données préliminaires solides, issues d'un crible chimique, indiquent que certains métabolites stéroïdiens constituent le signal 2 que nous cherchons à caractériser. À cette fin, nous prévoyons 3 approches synergiques: (i) analyser la structure-fonction de ces activateurs, (ii) caractériser leurs mécanismes moléculaires d'activation, et (iii) évaluer leur rôle dans les maladies humaines. Nous espérons modifier le paradigme de la pyrine comme capteur de toxines vers un capteur de processus moléculaires modifiant l'homéostasie (HAMPs).