Rôle de l'interféron-L dans les MICI: impact sur la capacité de régénération des cellules épithéliales intestinales. – INTERMICI

Dans ce projet, nous déterminerons le rôle de la cytokine Interféron lambda (IFNL) dans le contrôle de la capacité des cellules épithéliales intestinales à orchestrer la régénération tissulaire dans les MICI, ainsi que les déterminants microbiens et les sources cellulaires responsables de l'expression de l'IFNL dans l'intestin. Les MICI sont caractérisée par une réponse immunitaire déréglée dans l'intestin, qui entraîne des lésions inflammatoires de la muqueuse intestinale qui provoquent une rupture de l'intégrité de la barrière. L’activation des mécanismes de réparation impliquant l'épithélium est nécessaires au retour à l'homéostasie. Une des priorités du traitement des MICI est de favoriser la cicatrisation de la muqueuse et la restauration de la fonction des cellules épithéliales. Pour cette raison, les mécanismes de cicatrisation de la muqueuse sont de plus en plus étudiés dans des modèles de MICI et in vitro dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) afin de découvrir nouvelles thérapies ciblées. Même si les CEI sont les acteurs principaux de la cicatrisation de la muqueuse, ce processus est influencé par le système immunitaire. Nous croyons que l'IFNL à un rôle important dans ce contexte, car il est connu pour être un régulateur important de l'homéostasie des muqueuses. L'IFNL entraîne des réponses antivirales similaires à celles des interférons de type I, mais grâce à l'expression de son récepteur uniquement dans les cellules épithéliales et les neutrophiles, l'IFNL peut protéger les muqueuses des virus et dans le même temps freiner l'inflammation en inhibant les fonctions des neutrophiles. L'IFNL a été beaucoup étudié pour son action antivirale directe dans l'intestin, mais des études récentes ont révélé son importance pour freiner les dommages de la barrière dans des modèles de MICI. La nature des stimuli microbiens qui induisent l'IFNL et les cellules responsables de sa production dans l’intestin ne sont pas connus, mais les niveaux basaux d'IFNL ont été liés à la colonisation par virus entériques. Ces observations soutiennent des études cliniques qui documentent des niveaux élevés de l'IFNL dans des biopsies de patients souffrant de MICI et montrent que le virome intestinal est déréglé dans les même patients.
Dans des modèles murins de MICI, nous avons démontré que l'IFNL modulait l'inflammation en agissant sur les neutrophiles et en inhibant leur capacité à provoquer des lésions. Cependant l'importance de l'IFNL induit par les microbes intestinaux pour influencer la réparation des tissus après des pathologies inflammatoires aiguës n'est pas claire. Sur la base de nos travaux montrant que l'IFNL peut interférer avec la réparation en inhibant la prolifération des cellules épithéliales dans un modèle de pneumonie, nous croyons que l'IFNL produit dans l'intestin en réponse aux virus commensaux agit sur les CEI pour influencer négativement leur capacité à orchestrer la réparation des tissus.
A l'appui de cette hypothèse, nous avons généré des données préliminaires montrant que: i) l'IFNL altère la réparation dans des modèles murins de MICI, ii) l'IFN-? agit directement sur les cellules épithéliales et inhibe la réparation en freinant la prolifération et en favorisant la mort cellulaire, et iii) l'IFNL est produit dans le côlon et l'intestin grêle après la rupture de la barrière en réponse à des virus commensaux.
Nous proposons donc les objectifs spécifiques suivants :
Obj.1 : Définir le rôle de l'IFNL en stimulant les cellules épithéliales dans le contrôle de la restitution tissulaire.
Objectif 2 : Identifier les stimuli microbiens qui gouvernent la production tonique d'IFNL dans l'intestin.
Objectif 3 : Établir les processus de l'hôte responsables de la production d'IFNL dans l'intestin dans la santé et la maladie.
Nos découvertes contribueront à la conception d'interventions thérapeutiques visant à moduler la production et/ou la signalisation de l'IFNL dans les IEC pendant la réparation des muqueuses.