Décrypter les cellules T spécifiques de la tumeur dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes – DTSTAML

Ce projet vise à analyser la composition, la spécificité antigénique et la fonction des lymphocytes T CD8+ dans le sang périphérique et la moelle osseuse de patients atteints de LMA. Pour le phénotypage, nous utilisons la cytométrie de masse (CyTOF), qui permet de caractériser simultanément un grand nombre de marqueurs de surface et intracellulaires, identifiant des sous-populations cellulaires distinctes et fonctionnelles, telles que les cellules CD69+ enrichies dans la moelle osseuse. La spécificité antigénique est évaluée par le marquage avec des tétramères du CMH I, qui permet de détecter précisément les lymphocytes T CD8+ reconnaissant des antigènes viraux ou tumoraux, y compris ceux dérivés d’EBV et de CMV. Pour étudier la fonction cellulaire, nous combinons des analyses de production de cytokines, notamment l’IL-8, avec des tests de cytotoxicité et de sécrétion de granzyme K, afin de comprendre le rôle de ces cellules dans l’inflammation et la progression de la LMA. Enfin, des cultures cellulaires ex vivo sont mises en place pour reproduire le microenvironnement de la moelle osseuse et tester l’effet de ces lymphocytes sur les cellules leucémiques, permettant d’évaluer leur impact direct sur la survie cellulaire et la modulation de l’inflammation.

Contrairement à ce qui est observé dans de nombreux cancers solides, où les lymphocytes T CD8+ présentent souvent un phénotype « épuisé » limitant leur efficacité anti-tumorale, cette étude n’a pas identifié de cellules CD8+ T épuisées chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA). En revanche, une population distincte de lymphocytes T CD8+ fonctionnels, exprimant le marqueur d’activation CD69, a été spécifiquement enrichie dans la moelle osseuse. Ces cellules présentent un phénotype actif et semblent capables de répondre à des signaux immunitaires, suggérant qu’elles ne sont pas fonctionnellement inertes. De manière intéressante, cette population ne cible pas principalement les cellules leucémiques, mais reconnaît plutôt des antigènes non tumoraux, notamment des épitopes dérivés de virus fréquents tels que l’Epstein–Barr virus (EBV) et le cytomégalovirus (CMV). Ce type de lymphocytes T, qualifié de « bystander », semble donc jouer un rôle indirect dans le microenvironnement médullaire plutôt que de participer directement à l’élimination des cellules cancéreuses.

Un élément clé de cette observation est la forte expression de la granzyme K par ces lymphocytes T CD8+ « bystander ». La granzyme K est une molécule cytotoxique qui, dans ce contexte, ne provoque pas la mort des cellules leucémiques. Au contraire, elle favorise la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, en particulier de l’IL-8, connue pour son rôle délétère dans la physiopathologie de la LMA. L’IL-8 contribue à créer un microenvironnement inflammatoire dans la moelle osseuse, favorisant potentiellement la survie des cellules leucémiques et la progression de la maladie. Ainsi, plutôt que d’agir comme effectrices anti-tumorales, ces cellules CD8+ T contribuent à un état inflammatoire qui pourrait accentuer la sévérité et l’agressivité de la LMA.

Ces résultats révèlent un mécanisme paradoxal où les lymphocytes T CD8+, traditionnellement considérés comme protecteurs dans la lutte contre le cancer, peuvent en réalité soutenir un microenvironnement pro-inflammatoire nocif. La compréhension de ce phénomène offre une perspective nouvelle pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant cette population cellulaire ou modulant l’activité de la granzyme K, avec pour objectif de réduire l’inflammation délétère et de limiter la progression de la LMA. En explorant ces axes, il devient possible d’envisager des interventions qui restaurent un équilibre immunitaire bénéfique, transformant potentiellement le rôle du système immunitaire d’un facteur aggravant en un allié pour le patient.

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont un groupe hétérogène de cancers du sang. Récemment, la présence de lymphocytes T spécifiques aux néo-antigènes a été rapportée, ouvrant un nouveau champ de recherche dans la LAM. Notre projet explorera si la réponse de ces lymphocytes T peut être largement identifiée dans la LAM à l'aide de méthodes avancées, afin de déterminer quels patients atteints de LAM pourraient être de bon candidat pour des immunothérapies ciblant les lymphocytes T. À cette fin, deux stratégies seront utilisées: 1- Identification et caractérisation des cellules T spécifiques de la tumeur en utilisant des approches de criblage à haut débit pour les épitopes tumoraux (i.e. néoantigènes, antigènes associés aux tumeurs). 2- Identification des cellules T spécifiques de la tumeur à travers leur répertoire TCR en utilisant une approche multi-omique. Ces deux stratégies seront appliquées dans le sang et la moelle osseuse des patients atteints de LAM au moment du diagnostic et après traitement (rémission et / ou rechute). Ce projet nous permettra de mieux comprendre la réponse des cellules T spécifiques de la tumeur chez les patients atteints de LAM (e.g. antigènes tumoraux et TCR spécifique de la tumeur partagés, phénotype des cellules tumeur-specifique) et de déterminer si une approche thérapeutique innovante pourrait être développée dans le traitement des LAM (e.g. cellules TCR transgéniques, vaccination contres des néoantigènes).