Décrypter les causes de la maladie de Verneuil – Deci-Verneuil

L'hidradénite suppurée (HS), également connue sous le nom de maladie de Verneuil, est une maladie cutanée incurable se manifestant par des abcès récurrents et douloureux entraînant des cicatrices importantes. La prévalence mondiale estimée de l'HS est d'environ 1%, avec des taux les plus élevés en Europe (1-4%) et une incidence plus de 2 fois plus élevée chez les femmes. En plus de causer une douleur intense, l'HS est souvent associée à incapacité, dépression et anxiété. L'étiologie de la maladie reste à ce jour inconnue. La production soutenue de cytokines pro-inflammatoires dans les lésions cutanées suggère une régulation défectueuse de l'inflammation. De plus, un microbiote anaérobie distinctif a été identifié dans les lésions cutanées d’HS, dont l'expansion est en corrélation avec la gravité des lésions. Bien qu’ils n’entraînent pas de guérison systématique, les immunomodulateurs et les antibiotiques corrigeant l’inflammation incontrôlée et la dysbiose cutanée qui sont associées aux lésions cutanées d’HS sont généralement efficaces pour réduire les symptômes de la maladie, ce qui démontre que composants immunitaires et microbiens sont tous deux impliqués dans le développement des lésions. Afin de mieux traiter l'HS, il est essentiel de comprendre ce qui déclenche et relie ses diverses manifestations cliniques.

Pour mieux comprendre les causes de l'HS, nous avons récemment réalisé une analyse métabolomique et transcriptomique intégrée de la peau des patients. Notre étude a révélé une dérégulation du catabolisme du tryptophane par les cellules hôtes et le microbiote local dans les lésions cutanées d’HS, corrélant avec une baisse de production bactérienne de dérivés du tryptophane activateurs du récepteur immunorégulateur Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR). Nous avons également identifié une déplétion systémique en tryptophane chez les patients HS, probablement responsable du métabolisme perturbé de cet acide aminé essentiel dans les lésions cutanées. Dans ce projet, notre consortium d'immunologistes et biophysicien possédant une expertise complémentaire dans les infections cutanées bactériennes, le dialogue hôte-microbiote et la métabolomique propose d'établir des relations causales entre déplétion systémique en tryptophane, défaut d’activation d’AHR, inflammation incontrôlée et dysbiose cutanée, ainsi que symptômes dépressifs. Plus précisément, nos objectifs seront de:

- Déterminer si et comment une déplétion systémique en tryptophane affecte le métabolisme, la composition du microbiote et le statut immunitaire de la peau
- Définir le rôle potentiel d’un déficit en AHR, seul ou associé à une déplétion systémique en tryptophane, dans la dysbiose et dérégulation immunitaire cutanées
- Tester l'impact d’un déficit en AHR, combiné ou non avec une déplétion systémique en tryptophane, sur les concentrations cérébrales de neurotransmetteurs dérivés du tryptophane et l'induction de comportements dépressifs
- Rechercher dans le microbiote cutané les espèces productrices de ligands AHR et évaluer le potentiel thérapeutique d'un traitement topique à base d'agonistes d’AHR

Ensemble, ces études complémentaires dans le modèle souris permettront de tester le nouveau concept selon lequel la dérégulation de l’axe métabolisme du tryptophane/signalisation AHR contribue à la pathogenèse de l'HS. En plus d'améliorer notre connaissance de la physiopathologie de la HS, ce programme de recherche pourrait conduire à l'identification de nouvelles thérapies ciblant le microbiote ou l'hôte, et fournir une preuve préclinique du potentiel des agonistes de la AHR dans le traitement de l’HS. Plus généralement et au-delà de l'HS, il générera une nouvelle compréhension de l'immunité cutanée et de la biologie de la dépression, basée sur le métabolisme du tryptophane.