Etude du rôle épigénétique de MORC dans le cycle de vie et la virulence des parasites apicomplexes – ApiMORCing

Le phylum Apicomplexa réunit de nombreux parasites unicellulaires animaux et humains ; comme ceux du genre Plasmodium, l'agent du paludisme, qui tue environ un demi-million de personnes chaque année ou Toxoplasma, responsable de la Toxoplasmose, une infection généralement inapparente ou bénigne chez l’homme sauf en cas d’immunodépression (SIDA, malade greffe´...) ou lors de transmission materno-fœtale (a` l’origine de la toxoplasmose congénitale). Ces maladies ont encore un impact majeur sur la santé mondiale en raison de la capacité de ces parasites à coopter plusieurs hôtes, dont l’Homme, pour leur transmission et leur persistance. Pour les deux parasites, chaque transition de développement dans leur cycle de vie est accompagnée par l'expression d'un répertoire spécifique de gènes. Curieusement, les génomes apicomplexes se distinguent par un manque relatif de facteurs de transcription canoniques trouvés chez d'autres eucaryotes. Mais ils ont compensé ce manque par une expansion au cours de l’évolution d’une famille unique de facteurs de transcription d’origine végétal qui se distingue par la présence d’un domaine de liaison à l'ADN de type Apetala2 (AP2). Plusieurs de ces facteurs apicomplexes AP2 (ApiAP2) se sont avérés être les moteurs moléculaires des transitions au cours cycle de vie parasitaire, comme AP2-G, le principal inducteur de la différenciation sexuelle chez P. falciparum, dont l’expression est maintenue au silence pendant la réplication asexuée.

De nombreuses études ont contribué à souligner chez les apicomplexes que leur cycle de vie, leur transmission and leur virulence sont déterminés par des mécanismes épigénétiques. Il a été aussi décrit des dialogues moléculaires entre les facteurs ApiAP2 et les modulateurs épigénétiques qui garantissent la fidélité des programmes transcriptionnels au cours du cycle de vie parasitaire. Ce projet capitalise sur la découverte du régulateur épigénétique MORC chez les parasites apicomplexes, une famille de protéines agissant sur la compaction de la chromatine chez les plantes et les animaux. MORC joue un rôle cardinal dans l'engagement vers les stades sexuels chez T. gondii. En effet, TgMORC s'associe à de multiples facteurs de transcription ApiAP2 et réprime les gènes impliqués dans la différenciation sexuelle. Cette découverte importante représente un changement de paradigme dans l'étude de la répression génique médié par l'hétérochromatine chez les apicomplexes. À cet égard, P. falciparum PfMORC a été trouvé dans un complexe qui se lie aux promoteurs des gènes var, une famille de 60 gènes qui codent pour l'antigène de surface variant le plus important impliqué dans la virulence du parasite.

En utilisant une approche multidisciplinaire basée sur les techniques de omics, nous explorerons dans deux parasites apicomplexes différents les mécanismes moléculaires par lesquels MORC se lie à la chromatine, la compacte et réprime l’expression génique, en particulier les régions télomériques et les gènes de virulence var. Nous étudierons également la contribution du réseau de facteurs de transcription AP2 qui agit en aval du MORC pour guider les trajectoires développementales.

Nos données préliminaires illustrent comment la protéine MORC joue un rôle clé dans la régulation de la virulence, la transmission, voire la quiescence de ces parasites. La protéine MORC est aussi peut être impliquée dans le maintien de l'intégrité génomique via la protection des séquences télomériques. L’éclairage sur le modus operandi et la fonction des ApiMORCs nous révélera des voies qui pourraient être ciblées avec des thérapies et ainsi apportés des alternatives aux traitements actuels. Par conséquent, ce projet de recherche a des implications directes pour l'objectif Santé, Bien-être et Développement Durable, qui vise à mettre fin aux épidémies de maladies transmissibles, y compris le paludisme.