Interactions entre la voie STAT1 et l’homéostasie mitochondriale et du NAD dans les cellules myéloïdes au cours de l’inflammation chronique et du vieillissement – STATmiNADage

Le nombre de personnes âgées augmente dans le monde entier et les maladies cardiovasculaires (MCV) sont le principal facteur de morbidité et de mortalité dans cette population. Les changements de régime alimentaire et de mode de vie contribuent à la morbidité et à la mortalité CV élevées chez les personnes âgées, mais de nombreux processus biologiques liés au vieillissement contribuent également à cette augmentation du risque CV. Par conséquent, les thérapies contre les MCV qui sont efficaces chez les personnes jeunes pourraient être moins efficaces chez les personnes âgées. Le décryptage des mécanismes par lesquels le vieillissement favorise l’athérosclerose est fondamental pour le développement de nouvelles thérapies visant à réduire l'athérosclérose liée au vieillissement. Le vieillissement est associé à un déclin de la fonction mitochondriale caractérisé par des niveaux réduits de NAD et une réponse altérée au stress mitochondrial. L’origine de ces altérations métaboliques sont complexes, mais le NAD semble jouer un rôle central dans ce processus. Grâce aux découvertes du partenaire 2 (Auwerx Lab, EPFL, Suisse), le NAD est passé du statut de simple cofacteur métabolique à celui de cosubstrat clé des protéines régulant le métabolisme et la longévité. Le partenaire 2 a contribué à démontrer que la restauration des niveaux de NAD favorise la phosphorylation oxydative, la mitophagie et l'UPRmt et est associée à l'amélioration de nombreux troubles liés à l'âge. L'inflammation de bas grade est une autre caractéristique du vieillissement. Les mécanismes sous-jacents sont mal compris mais sont probablement liés à l'altération des fonctions métaboliques des cellules immunitaires. Il a été récemment démontré que la voie de la kynurénine, qui contribue au maintien des réserves intracellulaires de NAD, est altérée dans les macrophages de sujets âgés. L'augmentation de la régénération de novo du NAD dans ces cellules rétablit la phosphorylation oxydative et réduit les marqueurs inflammatoires. Les monocytes et les macrophages jouent un rôle central dans l'initiation et la progression des lésions athérosclérotiques ainsi que dans l'aggravation des lésions avancées, conduisant finalement à la rupture de la plaque. Les macrophages de la plaque présentent divers phénotypes intermédiaires allant des macrophages pro-inflammatoires aux macrophages anti-inflammatoires. Les fonctions de ces macrophages polarisés reposent sur la reprogrammation métabolique. De plus en plus de preuves montrent que le fait de cibler le métabolisme des cellules myéloïdes permet d'atténuer leurs fonctions et leur état inflammatoire. Cibler le métabolisme du NAD est récemment apparu comme une stratégie pour s'attaquer à l'inflammation et aux fonctions des cellules immunitaires. Le partenaire 1 (Lipness, INSERM 1231, Dijon, France) a récemment démontré que cibler la mitophagie est également une approche pour moduler l'activation des cellules myéloïdes et l'inflammation. Il a également démontré que l'activation de la signalisation STAT1 conduit à l'inhibition de la mitophagie et déclenche consécutivement l'activation des macrophages. L'existence d'un mécanisme similaire dans le contexte de l'inflammation stérile est encore inconnue ainsi que ses conséquences éventuelles sur le métabolisme du NAD et l'UPRmt. Le projet STATmiNADage tirera parti de l'expertise complémentaire des partenaires 1 et 2 pour élucider l'interaction entre la signalisation STAT1, l'homéostasie mitochondriale et NAD dans les cellules myéloïdes dans l'inflammation chronique, l'athérosclérose et le vieillissement. Cela fournira de nouvelles perspectives scientifiques sur la physiopathologie de l'athérosclérose au cours du vieillissement, en mettant l'accent sur le métabolisme NAD et la fonction mitochondriale dans les cellules myéloïdes. De nouvelles stratégies thérapeutiques seront évaluées et la valeur translationnelle de ces travaux sera évaluée chez des patients atteints d'athérosclérose.