La maladie de Willebrand au 21ème siècle: vers un changement de paradigme – VISTA

La maladie de Willebrand (MW) est une maladie hémorragique congénitale provoquée par des défauts quantitatifs ou qualitatifs en facteur Willebrand (FW) une protéine plasmatique jouant un rôle clé dans la formation du thrombus plaquettaire lors de l’hémostase primaire. Malgré les traitements, la qualité de vie des patients atteints de MW est significativement altérée. Les traitements actuels, basés sur le remplacement de la protéine manquante (type sévère de MW) ou sur la sécrétion de stocks endothéliaux (types modérés ou qualitatifs de la MW) ne prennent pas en compte l’hétérogénéité de la pathologie ni les mécanismes moléculaires spécifiques à des sous-groupes de patients. Il apparait clairement que la prise en charge de la MW doit être améliorée, en particulier pour les femmes qui sont plus atteintes du fait des challenges gynécologiques.
Nous avons deux objectifs principaux:
1) Mesurer de manière objective le poids de la MW en termes de santé publique en croisant les données du Centre de Référence de la MW avec celles du Système National des Données de Santé (SNDS) qui regroupe toutes les données de l’assurance maladie. Dans une première partie, cette approche sera orientée vers les femmes afin de cerner le poids de la MW en prenant en compte les hospitalisations, interventions chirurgicales, consommation de médicaments, visites gynécologiques, arrêts de travail, et autres paramètres. Ceci nous permettra d’identifier le pourcentage de patientes qui malgré un diagnostic bien établi et une prise en charge standard de leur pathologie, sont toujours sujettes à des épisodes hémorragiques.
Dans un second volet, nous nous focaliserons principalement sur les patients chez lesquels une clairance accélérée du FW est soupçonnée et nous comparerons les trajectoires hémorragiques individuelles avec un calcul de la demi-vie du FW. La mise en évidence d’une corrélation nous permettra d’identifier une population cible qui serait susceptible de bénéficier d’une prise en charge plus personnalisée et dans ce cas précis, d’une approche thérapeutique visant à prolonger la demi-vie du FW.
2) Ce dernier point sert de lien avec notre deuxième objectif qui est de développer de nouvelles pistes thérapeutiques pour la MW, fondées sur l’identification des besoins cliniques non couverts qui auront été mis en évidence ou confirmés par notre premier objectif. Nos approches sont basées d’une part sur l’utilisation de de fragments d’anticorps à domaine unique (nanobodies) ou d’autre part sur des nanoparticules mimant les plaquettes.
Ainsi en nous basant sur notre connaissance du catabolisme du FW, nous allons générer des nanobodies bispécifiques qui viseront à augmenter la concentration plasmatique du FW. Une autre série de nanobodies bispécifiques sera développée avec pour but de promouvoir ou de normaliser l’activité pro-hémostatique de variants dysfonctionnels du FW. Tous les projets «nanobodies» s’appuient sur une plateforme totalement opérationnelle au sein du consortium et sur des nanobodies déjà partiellement obtenus.
Une approche alternative sera basée sur la bioingéniérie de particules lipidiques décorées de peptides bioactifs mimant la fonction des plaquettes sanguines. Ces particules ayant démontré leur efficacité hémostatique dans des modèles de trauma seront testés dans un sous-type particulier de MW caractérisé par un défaut de la fonction plaquettaire.
Des modèles murins dédiés de la MW ainsi que des approches biochimiques seront utilisés pour tester ces différentes approches.
Notre projet est un projet de rupture concernant la MW, une maladie hémorragique souvent négligée mais qui impacte significativement la vie des patient(e)s. Nous nous appuyons sur une expertise importante sur les aspects cliniques et fondamentaux de la MW, des modèles d’études disponibles, des résultats préliminaires importants et une autorisation d’accès au SNDS déjà obtenue.